温敏型吡喹酮纳米乳凝胶缓释系统的优化设计及体内外评价

摘要

目的：设计一种纳米乳原位凝胶缓释制剂，改善吡喹酮（PZQ）溶解度差、生物利用度低及现有制剂用药剂量大、用药次数频繁等方面的不足，更好地适应血吸虫病的临床治疗。　　方法：溶解度实验筛选吡喹酮纳米乳（PZQ-NE）的油相和乳化剂，构建伪三元相图筛选助乳化剂以及乳化剂和助乳化剂配比（Km）；将PZQ-NE分散于凝胶溶液制备成纳米乳原位凝胶（NE/CS/β-GP/HMPC），以胶凝时间、凝胶渗出液、流变学特性和体外释药速率考察凝胶性能；以三因素三水平的Box-Behnken响应面法优化处方；MTT法考察不同处方在不同载药量下的细胞毒性；经皮下注射，考察最优处方在兔体内的药动学特征。　　结果：载药纳米乳处方组成为质量比12.5 %的含药油相（PZQ溶于丙二醇单辛酸酯中，160 mg/g），40 %的乳化剂/助乳化剂混合物（聚氧乙烯-40-氢化蓖麻油：吐温20（1:3，w/w）/二乙二醇单乙基醚，Km=2：1），47.5%的蒸馏水。纳米乳平均粒径为 20.5 ±0.13 nm，热稳定性良好，且能均匀地分散于凝胶溶液中。羟丙甲基纤维素（HPMC）的加入可有效减少纳米乳凝胶渗出液中PZQ的量而几乎不会改变胶凝时间，能够降低吡喹酮的初始释放量以及释放速率。PZQ从NE/CS/β-GP/HMPC凝胶的释放过程符合Higuchi方程，释药机制以扩散为主。流变学特性分析表明各凝胶处方的胶凝温度和凝胶强度略有差异，但均能在37℃左右胶凝。最优NE/CS/β-GP/HMPC凝胶处方组成为质量比为3.03%壳聚糖，14.1%β-甘油磷酸钠，HPMC的加入量为103.69 mg/g。该凝胶对PZQ有较好的缓释作用，且无细胞毒性。但当PZQ-NE加入量高于100 mg/g时，则会产生细胞毒性。药动学参数表明，和PZQ-NE相比，PZQ-NE/CS/β-GP/HMPC原位凝胶可明显降低PZQ在兔体内的消除速率，延长驻留时间，提高生物利用度。　　结论：与PZQ现有制剂相比，PZQ-NE/CS/β-GP/HMPC原位凝胶不仅改善了PZQ的溶解度，延缓了药物释放，提高了PZQ生物利用度，而且无细胞毒性，其理化性质能满足临床应用需求，是PZQ较为理想的缓释递药系统。

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