生物网络中与疾病相关的子网络搜索研究

摘要

近年来随着生物技术和信息技术的飞速发展，生物数据以爆炸的速度增长。随着人类全基因组测序的完成和功能基因组学的发展，基因组、蛋白质组、交互作用组等数据大量增加，以往基于单个基因或蛋白的分析方法已经无法满足现在的研究需求，因此系统层次的网络分析方法迅速发展。基于复杂网络理论的生物网络研究，已经成为当前系统生物学研究的热点问题，重点是通过对网络的局部集合和全局系统的分析，来解决我们所关注的生物学问题。 面对越来越复杂的生物网络，疾病相关的子模块和子网络提取方法对于降低网络分析的复杂度，以及理解生物网络与疾病的遗传学机制有着重要的意义，是当前系统生物学研究中的热点问题之一。本文针对这一个问题从复杂生物网络子模块的搜索方法以及其具体的生物意义分析两个方面进行了较为系统的研究，主要工作表现在以下两个方面： 1.结合基因芯片表达值的疾病相关蛋白质子网络搜索研究：我们利用贪婪算法，结合蛋白质交互网络数据和生物芯片表达值数据，对与双向情感障碍(Bipolar Disorder)相关的子模块进行了搜索，在实验数据和真实数据上的结果表明，我们发现的子网络不但与已知的疾病蛋白质有良好的对应关系，还能够对未知的蛋白质进行功能的验证和预测。该方法能成功的提取网络中的疾病相关蛋白质。 2.蛋白质交互网络和疾病表型网络的比较分析：模块化结构是细胞网络的一个重要属性，模块内的基因或者蛋白质一般认为具有相同或者相似的分子功能，相似的疾病常常是由功能相关的基因突变造成，而相似的疾病表型在疾病表型的网络中应该也是以双模块的形式存在。利用表型相似性数据，我们构建了一个人类遗传疾病表型相似性网络，并将蛋白质交互网络与其相比较，提取了人类蛋白质网络和表型网络的双模块(Bi-module)。首先我们考虑全局的网络拓扑结构信息，计算两个网络中所有点对之间的相似度，然后对此相似度，用基于核的改进贪婪算法进行搜索，来寻找两个网络之间的双模块。试图从蛋白质交互网络和疾病表型两个网络的结构相似度和已知的疾病－蛋白对应关系两个方面来考察网络双模块的生物学意义。 综上所述，我们从不同的角度研究了生物网络中子模块和子网络的搜索方法，并验证了方法的有效性，使我们能够从局部和系统的水平分析，理解不同类型的生物网络，来解决我们关心的实际问题。

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论文说明：图表目录

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第一章引言

1.1复杂网络简介

1.2本文研究的主要对象

1.3本文研究的主要内容

1.4本文的组织结构

第二章 相关背景知识以及生物网络的子模块

2.1复杂疾病与生物网络

2.1.1基因调控网络

2.1.2蛋白质交互作用网络

2.1.3代谢网络

2.2生物网络的子结构和模块化性质

2.3 小结

第三章 贪婪算法和蛋白质子网络搜索

3.1贪婪算法

3.1.1贪婪算法的基本原理

3.2结合基因芯片表达值的蛋白质子网络搜索

3.2.1数据来源

3.2.2算法实现

3.2.3实验结果

3.3实例分析

3.4小结

第四章 PageRank排序和特征值问题

4.1 Google的PageRank技术概述

4.1.1网络搜索引擎和排序算法

4.1.2 PageRank基本原理

4.2幂法及其实现方法

4.2.1幂法的计算方法

4.2.2幂法的实际计算公式

4.2.3幂法的计算步骤

4.3 PageRank与Biomarker排序

4.4小结

第五章 基于IsoRank的交互组与表型组之间的网络比较

5.1 IsoRank及其算法流程

5.2基于特征向量R的Bi-module搜索

5.2.1数据来源

5.2.2 Bi-module搜索步骤

5.3结果分析

5.3.1人工模拟网络的结果验证

5.3.2蛋白质交互网和疾病表型网的网络比较结果分析

5.4小结

第六章总结和讨论

6.1本文主要贡献

6.2不足和讨论

6.3研究展望

参考文献

附录 文中数据库和软件包的网址：

在读期间所发表论文

致谢