转录组学和药物基因组学在人类复杂疾病研究中的应用

摘要

近30年来，随着我国经济发展和科学技术的进步，人民的生活水平和医疗条件有了很大的改善。从总体上来看，人民的健康和生活水平明显提高，人均寿命也在逐年延长。但研究显示，我国人群复杂疾病的发病率和死亡率却逐年上升，发病年龄也提前。目前针对人类复杂疾病缺乏较为系统的研究，对其发病机制、作用机制和生理过程也知之甚少。因此，针对人类复杂疾病的研究必须引入新的方法和思路，从多种角度进行全面而系统的生物学研究。以此来了解疾病的发病机理、作用机制和体内的多种生理生化反应。从而达到对疾病的有效预防、精确诊断，并对靶向性药物研发有一定指导意义。本课题通过综合利用生物信息学的转录组分析技术以及药物基因组学的分析方法，从表达谱、通路、转录因子和基因多态性等方面探讨了患病人群与正常人群的差异。
　　转录组学被广泛应用在癌症、心血管疾病等多种疾病的研究中。本研究从美国国家生物技术信息中心的基因表达数据库筛选了乳腺癌和前列腺癌的基因表达数据集。利用生物信息学方法从基因表达水平、生物过程富集通路、蛋白-蛋白相互作用、转录因子等方面系统分析了疾病与正常之间和不同疾病之间的差异性。本研究揭示了乳腺癌和前列腺癌基质基因组异质性以及转录因子的差异性，本研究基于基因集富集分析(Gene Set Enrichment Analysis，GSEA)的方法针对乳腺癌和前列腺癌基质相关的转录组学数据进行了比较基因组学研究。在乳腺癌间质中发现8条上调通路和73条下调通路，而在前列腺癌间质中发现32条上调通路和18条下调通路。且在乳腺癌和前列腺癌基质中分别发现了3337和2145个显著性调控基因，也分别发现了360和342显著性调控的TFs。本研究分别比较了乳腺癌和前列腺癌基质中上调通路和下调通路，结果发现9条相同的通路，1条上调通路和8条下调通路。我们也发现了组织特异性通路，味觉传导和ABC转运途径被发现在乳腺癌基质中是上调的，而在前列腺癌基质中是下调的。这些研究对今后的疾病治疗和药物研发提供了有价值的信息，以及对人群的个体化治疗具有指导性意义。
　　此外，基因多态性与心血管疾病也有着密切的关系。叶酸、高血脂、高血压和高同型半胱氨酸是心血管疾病的主要风险因素。本课题利用临床实验数据分析了同型半胱氨酸代谢通路中关键酶的基因多态性（亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR) C677T和A1298C，甲硫氨酸合成酶(MTR) A2756G和甲硫氨酸合成还原酶(MTRR) A66G)与血浆同型半胱氨酸、血压和血脂水平在中国轻中度高血压人群中相关性。发现风险基因的累积效应和叶酸缺乏显著增加血浆同型半胱氨酸水平，同时也增加血脂异常的患病率。此外，亚甲基四氢叶酸还原酶基因多态性和同型半胱氨酸的交互作用显著增加人群的基线血压。该研究揭示了这些基因多态性与心血管疾病的风险因子有着显著相关性，对今后的个体化医疗、疾病预测和药物研发有重要意义。
　　综合运用生物信息学和药物基因组学研究人类疾病可以对精准医学、分子靶向治疗提供有价值的信息，并能极大促进生物医学信息学的发展，对人类来说是最大的受益。

目录

声明

摘要

英文缩略词表

前言

第一部分 比较转录组分析揭示乳腺癌和前列腺癌的基质基因组异质性

1．1 引言

1．2 材料与方法

1．2．1 微阵列数据的收集和整理

1．2．2 基因集富集分析

1．2．3 共调控基因转录因子及转录元件分析

1．3 结果

1．3．1 在多重通路水平来研究基质基因组的异质性

1．3．2 在靶基因和转录因子水平来研究基质基因组的异质性

1．4 讨论

第二部分 基因多态性与心血管疾病风险因子的关联性研究

2．1 引言

2．2 同型半胱氨酸代谢酶基因多态性和叶酸与血脂异常的关联性研究

2．2．1 材料与方法

2．2．2 结果

2．2．3 讨论

2．3 叶酸缺乏症和风险基因交互作用显著增加高同型半胱氨酸血症风险

2．3．1 材料与方法

2．3．2 结果

2．3．3 讨论

2．4 亚甲基四氢叶酸还原酶基因突变和同型半胱氨酸与基线血压的相关性

2．4．1 材料与方法

2．4．2 结果

2．4．3 讨论

全文总结

参考文献

致谢

发表文章