制霉菌素口腔双层贴膜的研究

摘要

目的： 口腔念珠菌病是真菌--念珠菌属感染所引起的口腔粘膜疾病。近年来，由于抗生素和免疫抑制剂在临床上的广泛应用，发生菌群失调或免疫力降低，而使内脏、皮肤、粘膜被真菌感染者日益增多，口腔粘膜念珠菌病的发生率也相应增高。制霉菌素属于多烯类抗真菌药物，具有广谱抗真菌作用，对念珠菌抗菌活性尤其明显，且重复用药不易产生耐药性。但口服易引起胃肠道不良反应，肌注或静注易引起局部刺激。目前我国制霉菌素剂型开发尚有不足，尤其在口腔真菌感染方面缺乏有效地剂型，鉴于此，本研究将制霉菌素制成口腔双层贴膜，膜剂可粘附于口腔患处，延长药物在病变部位的滞留时间，局部药物浓度增加，提高药物的生物利用度，而且双层膜可使药物不受唾液影响单侧释药而更具优势，提高药效，减少给药次数，用药方便，提高患者用药的顺应性。 方法： 1.本实验选取乙基纤维素为空白膜的成膜材料，再分别选取PVA、CMC-Na、明胶、HPMC、低取代羟丙基纤维素作为载药膜的成膜材料，以膜的外观、粘附力、口腔内保留时间作为评价指标，选择最适成膜材料。 2.根据筛选结果，选择CMC-Na和PVA作为载药膜的成膜材料，采用L9(34)正交试验进一步筛选处方，以膜的外观、粘附力、释放度为考察指标，选择载药膜的最优处方，同时考察不同浓度乙基纤维素空白膜的外观、柔韧性、脱膜性和铺展性，选择空白膜的最优配方。 3.根据最优处方制备五批制霉菌素口腔双层贴膜，观察外观性状、鉴别、测定溶解时间，分别运用高效液相色谱法和紫外分光光度法测定膜剂中制霉菌素含量。对制霉菌素口腔双层贴膜进行影响因素试验和加速试验，测定膜剂中制霉菌素含量的变化来考察其质量的稳定性。最终建立制霉菌素口腔双层贴膜的质量标准。 4.采用剩余量法测定制霉菌素在口腔内释药过程，并与体外释放度作相关性分析。 5.将自制的制霉菌素口腔双层贴膜作为观察组，传统制霉菌素甘油研磨混合液作为对照组，用于鹅口疮患者，观察其临床疗效的差别。 结果： 1.CMC-Na和PVA作为载药膜的成膜材料，EC为空白膜的成膜材料。 2.2.5％乙基纤维素乙醇液作为空白隔离层成膜液，PVA：CMC-Na(2:1)，主药：成膜材料(1:3)，甘油3％制成的含药膜为最优处方。 3.制霉菌素口腔双层贴膜的平均口腔粘附时间为59.16min，平均溶解时间为29.33min，平均粘附力为148g/cm2，体外释放曲线：In(100-Q)=-0.089t+4.998(r=0.9970)，。在高温试验中，60℃时，制霉菌素含量有所下降，40℃制霉菌素含量稳定；在高湿度试验中，95％±5％和75％±5％条件下，制霉菌素含量均有所下降，95％±5％条件下制霉菌素含量下降更明显。在强光试验中，制霉菌素含量明显下降。 4.口腔内释药方程为In(100-P)=-0.022t+5.014，r=0.9935。以体内平均释放百分率(Y％)对体外平均释放百分率(X％)回归，得方程Y=0.990X+0.372，r=0.9980。制霉菌素质量浓度的线性范围为10.64～100.64μ g/ml(r=0.9995)，平均回收率为99.31％，RSD=0.40％(n=6) 5.观察组治疗7天，117例有效，有效率为97.5％，对照组治疗7天，88例有效，有效率为73.3％。观察组临床疗效显著优于对照组。 结论： 本试验所制备的制霉菌素口腔双层贴膜处方设计合理，制备工艺简单，可作为新型的口腔粘附给药制剂在临床上得到推广使用。