利用基因表达的秩次关系预测他莫昔芬的治疗效果

摘要

辅助内分泌治疗对雌激素受体阳性的患者有良好的治疗效果,并且具有治疗成本低和副作用小的特点,目前已经成为雌激素受体阳性乳腺癌患者的术后标准辅助治疗手段。他莫昔芬作为内分泌治疗的主要药物,已经得到了广泛的应用,然而约30％的雌激素受体阳性患者对该药物具有耐药性,无法从治疗中获益。在临床实践中,往往由于无法及时准确地判断病人是否对药物应答,耽误了病人的治疗时机。识别出耐药患者与药物敏感患者之间的差异分子特征,实现在治疗前预测患者对他莫昔芬的应答,对个体化治疗方案的制定具有重要的意义。目前已经发展的分子标记具有较差的跨实验室及跨检测平台稳定性,尚无法应用于临床实际。与基因表达的绝对检测值相比,基因表达的相对秩序关系具有跨实验室及跨检测平台的稳定性,同时也对个体间的生物学变异不敏感,因而非常适合临床应用转化。
　　本文提出了基于基因表达值相对秩序关系预测 ER阳性乳腺癌病人对他莫昔芬药物应答的方法。首先,利用在多种平台检测的乳腺癌组织与正常组织的基因表达谱数据,识别出多个平台一致的癌症相关的基因对特征。然后,在包含他莫昔芬治疗患者的预后信息的数据集中,通过特征基因对初筛、基因对组合搜索和基因对组合优化三个步骤,提取出一组能够预测经他莫昔芬治疗患者预后的标记。该标记在来自不同实验室的多个独立数据集中得到了验证,预测为低风险组的患者的预后表现均显著优于预测为高风险组的患者。在训练时未涉及的芯片平台检测的独立数据集中,该标记仍然具有很好的预后预测效果,提示这些标志具有稳定的跨平台预测的特点。
　　由于影响患者预后的因素不仅包括患者对药物的应答,还与个体的年龄、肿瘤大小和癌症分期等疾病属性有关,因此本文进一步评价了本文构建的预后预测标记是否具有他莫昔芬药效预测的能力。结果发现,在没有接受他莫昔芬治疗的患者中,该标记无法有效预测患者的远端复发风险,提示其可能与他莫昔芬的药物应答相关,而与疾病本身属性等因素无关。为了进一步评价该标记与已知预后相关变量之间的关系,本文通过将其与年龄、癌症分级和淋巴结状态等预后相关变量进行多因素分析,发现该标记是独立于这些变量的预后相关因素。除此之外,我们根据现有的预后分类器(Oncotype DX)预测的预后风险对患者进行了分组,发现该标记在有相同预后风险的患者组中仍然能够进一步分类,且不同分类间的无远端复发生存时间存在显著差别,进一步提示标记的药效预测能力。

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第一章 绪论

1.1内分泌治疗与他莫昔芬耐药性

1.2预后预测标记与药效预测标记

1.3现有的他莫昔芬治疗预后预测分子标记

1.4分子标记的可重复性问题

1.5本文的结构安排

第二章 多平台一致的癌症相关基因对

2.1乳腺癌与正常对照组织的基因表达谱

2.2癌症相关基因对的识别

2.3结果

2.4本章小结

第三章 他莫昔芬预后预测标记的构建

3.1经他莫昔芬治疗患者的基因表达谱数据集

3.2预后预测标记构建方法

3.3结果

3.4本章小结

第四章 独立数据集中的验证

4.1独立验证数据集

4.2验证结果

4.3本章小结

第五章 药效预测效能评价

5.1 GPP在无治疗样本中的分类能力

5.2多因素分析

5.3样本分层分析

5.4本章小结

第六章 结论与讨论

致谢

参考文献

附录

读硕期间取得的研究成果