特拉唑嗪的体外拆分及其药代动力学立体选择性研究

摘要

特拉唑嗪是一种喹唑啉环衍生物，为突触后α1肾上腺素能受体拮抗剂，临床上主要用于原发性高血压和良性前列腺增生的治疗。本文建立了拆分特拉唑嗪对映体的高效液相色谱法，并进行盐酸特拉唑嗪片中特拉唑嗪对映体的含量测定和人体内特拉唑嗪的药代动力学立体选择性研究，为药物研发和临床合理用药提供依据。
　　 1.本文建立了拆分特拉唑嗪对映体的高效液相色谱-紫外检测法。采用ChiralpakAD-H手性柱，在正相条件下直接拆分特拉唑嗪对映体，考察了流动相组成、流速及柱温对对映体分离的影响。确定了最佳的拆分条件:流动相为正己烷-异丙醇-二乙胺(65∶35∶0.1)，流速0.7mL/min，检测波长254nm，柱温25℃。在此条件下特拉唑嗪对映体的分离度为3.1。特拉唑嗪两对映体在2.5u～7.50μg/mL浓度范围内线性关系良好，平均回收率为99.8％和99.4％。本方法成功应用于盐酸特拉唑嗪片中特拉唑嗪单个对映体的含量测定。
　　 2.本文建立了测定人血浆中特拉唑嗪对映体的高效液相色谱-荧光检测法，以乙醚:二氯甲烷(3∶2)为提取试剂，采用液液萃取法提取特拉唑嗪和内标多沙唑嗪，色谱分析采用ChiralpakAD-H柱(4.6mm×250mm，5.0μm)，流动相为正己烷-乙醇-二乙胺(52∶48∶0.1)，流速为0.8mL/min，采用荧光检测器，激发波长为270nm，发射波长为385nm。在0.500～75.0ng/mL范围内线性良好，定量下限为0.500ng/mL，批内、批间精密度（以相对标准偏差表示）均小于15％，准确度（以相对误差表示）在±15％以内。
　　 3.该方法成功应用于人血浆中特拉唑嗪对映体的测定及药代动力学立体选择性研究。禁食过夜后，12名受试者单次口服盐酸特拉唑嗪片。测定12名受试者的血药浓度，计算其药代动力学参数。结果表明:和(S)-特拉唑嗪相比，(R)-特拉唑嗪在人体内的消除速率较慢、系统暴露较高，说明特拉唑嗪体在人体内的消除具有立体选择性。由于(R)-特拉唑嗪的不良反应较少，可认为，(R)-特拉唑嗪单独给药的效果可能优于消旋体给药。

目录

声明

摘要

符号说明

前言

1．间接拆分法

2．直接拆分法

2．1 手性固定相法

2．2 手性流动相法

3．特拉唑嗪概况

4．本论文的主要研究目标及内容

第一章 特拉唑嗪对映体体外拆分方法的建立

1 材料与仪器

2 溶液配制

2．1 对照品溶液的配制

2．2 供试品溶液的的配制

3 色谱条件

4 方法学确证

4．1 系统适用性试验

4．2 标准曲线与线性范围

4．3 重复性和稳定性试验

4．4 回收率

5 样品测定

6 讨论

7 小结

第二章 人血浆中特拉唑嗪对映体的拆分及定量方法的建立

1 材料与仪器

1．1 药品与试剂

1．2 试验仪器

1．3 空白血浆

1．4 溶液配制

2 色谱条件

3 血浆样品处理

4 方法学确证

4．1 专属性验证

4．2 线性范围与最低定量限

4．3 提取回收率

4．4 精密度与准确度

4．5 稳定性

5 讨论

5．1 检测条件的选择优化

5．2 血浆样本预处理方法

5．3 内标的选择

5．4 色谱条件的选择

6 小结

第三章 特拉唑嗪药代动力学立体选择性研究

1 材料与仪器

2 样品采集

3 色谱条件

4 样本测定

5 结果分析处理

6 结果

7 讨论

8 总结

全文总结

参考文献

致谢

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