人类核糖核苷酸还原酶的模拟分子对接

摘要

核糖核苷酸还原酶(RR)是人类体内唯一的催化4种核糖核苷酸还原、生成相应的脱氧核糖核苷酸的酶。研究表明，人体小亚基R2能促进各种致癌基因的转变，提高癌细胞的入侵能力。因此通过研究R2抑制剂，抑制肿瘤细胞的生成和转移，已成为治愈人类癌肿的靶点研究之一，越来越受到关注。本文从结构生物信息学的角度研究人体中RR的小亚基R2蛋白质。首先，我们应用metaPocket2.0找出R2表面上可能的小分子作用位点，应用AutoDock Vina蛋白质与小分子对接软件对ZINC、DrugBank和PDB数据库中大规模的小分子进行了虚拟筛选，筛选出9个可用于实验验证的小分子化合物。我们筛选出一个新的R2抑制剂，格列喹酮，它与2个活性位点的结合亲和力值最好，为下一步实验验证提供依据。接着，我们应用ZDOCK蛋白质-蛋白质对接软件进行R1和R2模拟对接，并利用metaPPI预测出R1和R2上的蛋白质结合位点，构造出4种RR全酶模型。最后，通过从结构和序列上比较人类R2与大肠杆菌的R2，以及通过KFC、FlodX、HOTPOINT和HotSpot Wizard4种软件预测，得到了R2二聚体结合表面上的1对热点氨基酸：A_PHE101-D_PHE101，它们在氨基酸序列上和空间结构上都是完全对称的。本文的结果可为后续实验筛选作用于R2的小分子药物及研究R2二聚体形成机制提供可靠的理论依据，具有一定的参考意义。