HB-EGF在支气管哮喘平滑肌重塑中的作用及相关机制研究

摘要

气道平滑肌(ASM)重塑是支气管哮喘气道重塑的核心病理改变，主要表现为ASM细胞的增殖肥大、迁移以及分泌多种促炎因子参与免疫调节。其中，ASM细胞的迁移行为主要表现为局部气道组织的ASM细胞在ASM细胞层内和向气道内膜层的迁移以及循环中的CD34+平滑肌前体细胞向气道组织的迁移，其启动机制目前仍不甚明了。肝素结合表皮生长因子(HB-EGF)是哮喘气道重塑过程中重要的信号介质，对气道炎性细胞和组分细胞具有强大的促进增殖和迁移的作用。多项研究表明HB-EGF与ASM层增厚密切相关，并且能够作为ASM细胞增殖的生物标志物。我们先前的研究也证实HB-EGF能够通过促进ASM细胞增殖而加速ASM的重塑进程。本研究试图进一步探索HB-EGF是否也可以通过诱导ASM细胞迁移而参与ASM重塑过程。
　　我们以哮喘气道重塑小鼠模型为研究对象，结合气道滴注小鼠HB-EGF重组蛋白、平滑肌祖细胞尾静脉过继回输以及体外趋化实验等技术以期阐述HB-EGF在ASM细胞迁移中的作用。我们发现:1）在体外，HB-EGF能够诱导ASM细胞迁移，且随着HB-EGF浓度升高，这一促迁移效应更为显著。使用EGFR选择性阻断剂或p38选择性抑制剂能够显著抑制这一迁移过程，而ERK1/2选择性抑制剂则无明显阻断作用，因此，HB-EGF能够通过激活EGFR/p38信号通路，诱导ASM细胞迁移。2）体外培养平滑肌祖细胞，Vivotrack680标记后通过尾静脉回输哮喘模型小鼠体内，同时气道滴注小鼠HB-EGF蛋白，并予以OVA雾化攻击。我们发现平滑肌祖细胞明显向气道组织聚集，提示HB-EGF能够诱导循环中的平滑肌祖细胞向气道组织定向迁移。综上，我们的研究表明HB-EGF能够促进哮喘模型小鼠ASM层的重塑，其可能机制为促进肺组织内ASM细胞迁移及诱导外周血平滑肌祖细胞向气道组织定向迁移两种方式。

目录

声明

致谢

摘要

缩略词表

引言

材料和方法

1 主要材料

2 主要方法

结果

1 反复持续OVA雾化攻击导致致敏小鼠气道平滑肌层增厚及气道HB-EGF表达上调，两者呈正相关

2 HB-EGF参与慢性哮喘小鼠ASM重塑过程

3 在体外，HB-EGF可诱导ASM细胞迁移

4 HB-EGF诱导的ASM细胞迁移是由p38介导的

5 HB-EGF可诱导平滑肌祖细胞向气道组织迁移

讨论

结论

参考文献

气道平滑肌细胞异常在支气管哮喘病理生理中的作用

作者简历及在学期间所取得的科研成果