5-氟尿嘧啶食道支架的制备和体外研究

摘要

临床上广泛用于介入治疗食道恶性狭窄的金属支架常伴有短期内再狭窄的发生。肿瘤的内生长(ingrowth)和过度生长(overgrowth)是导致食道支架再狭窄发生的主要原因。本文以一定的工艺手段制备了5-氟尿嘧啶食道支架给药系统。5-氟尿嘧啶食道支架不仅具备普通金属支架的优点,同时将抗癌药物定位、定向、持续、长期释放作用于肿瘤组织,以期达到对食道恶性狭窄进行治疗、防止支架再狭窄或延长支架食管内使用寿命的目的。本文首先对5-氟尿嘧啶食道支架进行了处方前研究。建立了UV和HPLC两种体外分析方法,并对5-氟尿嘧啶(5-Fu)的理化性质进行了考察。选择了以弹性体材料中的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)作为药物载体,并对其成膜方法(溶剂法和机械法)进行了比较,确定了以二次机械混合压膜法进行支架药膜的制备。支架药膜的制备过程：以哈克机和双辊机为混合装置制备了不同药物含量的药膜混合基质,以高温平板硫化仪和室温平板硫化仪为制膜装置制备了支架药膜(20,30,40,50,60wt%)。考察了混合前后药物粒子的大小(光学显微镜和AFM),药物的分散(AFM),药物和膜材的相互作用(DSC),和药膜的力学性能。药膜的AFM照片显示：药物粒子大小均匀,平均大小2~3μm左右,与混合前的粒子大小(约5μm)相比稍小,这可能是由于制膜过程中药物粒子得

目录

摘要

ABSTRACT

第一章 研究背景

1.1 腔道内支架

1.2 食道癌

1.3 食道支架

1.4 课题的提出及研究思路

第二章 5-氟尿嘧啶食道支架的处方前研究

2.1 引言

2.2 实验材料

2.3 结果与讨论

2.3.1 5-氟尿嘧啶紫外(UV)分析方法的建立

2.3.2 5-氟尿嘧啶 HPLC 分析方法的建立

2.3.3 5-氟尿嘧啶的理化性质参数

2.3.4 载体材料的选择

2.3.5 EVA 支架药膜制备方法的选择

2.4 小结

第三章 5-氟尿嘧啶食道支架的制备及表征

3.1 引言

3.2 实验材料和方法

3.2.1 实验材料

3.2.2 支架药膜的制备

3.2.3 药物颗粒的光学显微镜分析

3.2.4 药膜 AFM 分析

3.2.5 药膜 DSC 分析

3.2.6 药膜力学性能测试

3.2.7 5-氟尿嘧啶食道支架的输送器测试

3.3 结果与讨论

3.3.1 药物颗粒的光学显微镜分析

3.3.2 药膜的 AFM 分析

3.3.3 药膜的 DSC 分析

3.3.4 5-氟尿嘧啶食道支架的力学性能

3.4 小结

第四章 5-氟尿嘧啶食道支架的释放动力学研究

4.1 引言

4.2 实验材料、方法及原理

4.2.1 实验材料

4.2.2 带背衬层的支架覆膜和多层药膜的制备

4.2.3 5-氟尿嘧啶食道支架的制作

4.2.4 药物在背衬层和基质材料中的渗透性实验

4.2.5 支架药膜释放度的考察

4.2.6 5-氟尿嘧啶食道支架释放度的考察

4.2.7 渗滤理论中的基本方程

4.3 结果与讨论

4.3.1 药膜与背衬层复合工艺的考察

4.3.2 药物在背衬层和基质中的扩散系数

4.3.3 支架药膜的释药放曲线

4.3.4 渗滤理论在支架药膜释放动力学研究中的应用

4.3.5 复合多层药膜释放

4.3.6 5-氟尿嘧啶食道支架的释放曲线

4.4 小结

第五章 5-氟尿嘧啶经食道粘膜的渗透

5.1 引言

5.2 实验材料和方法

5.2.1 实验材料

5.2.2 5-氟尿嘧啶 HPLC 标准曲线的建立

5.2.3 猪食道粘膜的采样

5.2.4 5-氟尿嘧啶溶液经猪食道粘膜的渗透实验

5.2.5 支架药膜经猪离体食道粘膜的渗透实验

5.3 结果与讨论

5.3.1 5-氟尿嘧啶的 HPLC 分析方法

5.3.2 5-氟尿嘧啶(溶液)经猪离体食道粘膜的渗透

5.3.3 5-氟尿嘧啶(药膜)经猪离体食道粘膜的渗透

5.4 小结

第六章 体内的初步实验研究

6.1 引言

6.2 实验材料和方法

6.2.1 实验材料

6.2.2 静脉注射 5-氟尿嘧啶实验方法

6.2.3 血清中 5-氟尿嘧啶浓度的检测方法

6.2.4 食管粘膜组织中 5-氟尿嘧啶浓度的检测方法

6.2.5 食管肌肉组织中 5-氟尿嘧啶浓度的检测方法

6.2.6 5-氟尿嘧啶食道支架犬体内初步实验

6.3 结果与讨论

6.3.1 样品的分析方法

6.3.2 静脉注射后 5-氟尿嘧啶在血液和食道组织中的分布

6.3.3 5-氟尿嘧啶食道支架植入犬体内实验

6.4 小结

结论和展望

参考文献

致谢

发表、待发表论文和专利

项目基金资助