S-DNA序列偏好性的统计分析和分子模拟：(Rp)-GpsT等二核苷具有异常的B双螺旋结构

摘要

核酸是生物体内的重要的遗传物质。通过转录、翻译，DNA分子决定了生物体内的合成、催化等下游生物学功能。DNA分子的碱基、核糖、磷酸上都可能在特定的情况下发生修饰，不同的修饰类型对DNA分子的构象影响不同，进而可以调控不同的生物学功能，如表观遗传等。对这些修饰类型的研究和调控机理的阐明有助于我们研发新的治疗手段、实验技术。本文通过基于量化计算的能量打分函数结果的统计分析和DNA分子动力学模拟方法研究了磷硫酰化修饰对 DNA分子的相对能量和局部构象的影响。
　　DNA骨架的磷硫酰化修饰在变铅青链霉菌体内的发现引起了人们对生理性磷硫酰化修饰的兴趣。尽管磷硫酰化修饰在核苷类药物的开发中已经作为化学修饰已经研究了很多年，但是人们对于该修饰类型在生命体内的生理作用、作用机理、调控等仍然还不是很清楚。本研究分为两大部分：第一部分是对基于量化计算的能量打分结果的统计学分析，挖掘拟合参数值在不同相邻碱基的分布，我们发现磷硫酰化修饰后的相邻碱基的相对能量的与相邻碱基存在显著的相关性，磷硫酰化修饰提高了相对能量以及5’端碱基的相关性。第二部分是对42个B-DNA分子的分子动力学模拟，通过对模拟轨迹的构象分析我们发现修饰后的DNA分子结构参数的变化与相邻碱基的组成存在密切的关系，d(GRST)和d(CRSC)等细菌中已发现的修饰类型被发现在修饰前后构象变化较大。

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缩略表

第一章 绪论

1.1 DNA分子功能和结构

1.2 DNA分子结构序列依赖性

1.3 DNA磷硫酰化修饰的研究进展

1.4 DNA磷硫酰化修饰的计算研究

1.5 本研究的目的和内容

1.6 本章小结

第二章 统计分析和分子动力学模拟的理论基础

2.1统计分析

2.2 分子力场

2.3 能量最小化

2.4 分子动力学模拟

2.5 AMBER

2.6 Curves+ 和Canal

2.7 本章小结

第三章 研究材料、方法和过程

3.1 基于量子力学打分函数的统计分析

3.2 分子动力学模拟

3.3 本章小结

第四章 结果分析

4.1 磷硫酰化修饰对相对能量的影响

4.2 Rp-PS对DNA局部构象的影响

4.3 Rp-PS修饰的统计结论和MD结论的相关性

4.4 Sp-PS修饰对DNA骨架二面角的影响

4.5本章总结和展望

第五章 Rp-PS和Sp-PS对长链DNA分子稳定性的影响

5.1 长链DNA分子的分子动力学模拟

5.2 长链DNA分子的实验结果

5.3 本章总结与展望

结论

参考文献

附录

致谢

攻读硕士学位期间发表的学术论文