OSAS患者尿中AD7c-NTP和血清SAA水平的研究及MMSE对治疗效果的评价

摘要

背景：阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome， OSAS)能导致患者出现认知障碍，据研究，患者出现认知障碍的发生机制主要和慢性、反复性、可逆性的夜间低氧与睡眠结构紊乱有关。缺氧敏感区脑组织的病理生理改变可能就是OSAS患者产生认知障碍的病理基础。有关研究表明，OSAS患者的认知障碍表现为全面的认知功能缺损，并且可能与老年痴呆症( seniledementia，SD)有一定的相关性。随着科技的发展，神经影像技术等检查方法的进步和应用，增加了对OSAS患者认知功能的评估手段，但仍然不够完善，仍有待建立一套特异性高、可操作性强的临床评价体系。阿尔茨海默病相关神经丝蛋白(Alzheimer-associated neuronalthread protein，AD7c-NTP)是神经丝蛋白家族中的一个成员，它在神经元中表达，并定位于生发神经细胞的轴突，在早期或中度SD患者的皮层神经元、脑组织抽提物、脑脊液中都有升高，并且其含量与痴呆的严重程度成正比。国外有关研究发现，检测SD患者尿样中AD7c-NTP能达到与检测脑脊液中其含量同样的效果。尿中AD7c-NTP的检测作为一种无创性的检查更容易被患者接受，也更易于在临床上推广。血清淀粉样蛋白A(serum amyloid A protein， SAA)是人体主要急性时相蛋白之一，受炎性细胞因子的正性调节，这些炎性细胞因子包括白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)等。SAA主要由肝脏合成，并且以高密度脂蛋白(HDL)颗粒中载脂蛋白的一种主要成分分泌。SAA可以在SD患者的大脑中积聚，此现象可能与慢性大脑炎症有关，并且可能导致神经元的损耗和白质的损伤。OSAS患者血清中SAA浓度的持续升高有助于解释OSAS患者心血管疾病及痴呆发病率增加的原因。简易精神状态量表(Mini-Mentalstat Examination， MMSE)可做简单的智力状态检查，评价所采取干预措施的疗效，MMSE是认知检查中最常用的一个量表，它可以评价受试者的方位定向、计算力、短时记忆、语言复述、视觉空间认知、结构模仿以及执行能力。MMSE包括：①方位定向力：时间定向力（5分）和地点定向力（5分）；②短时记忆力：即刻记忆力（3分）；延迟回忆力（3分）；③语言能力：命名（2分）、复述（1分）、书写（1分）；④视空间认知能力（1分）；⑤执行能力（4分）；⑥计算力（5分）。MMSE共计30分。
　　 方法：依据2009年中华耳鼻咽喉--头颈外科杂志编辑委员会，中华医学会耳鼻咽喉-头颈外科学分会咽喉学组，关于阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的诊断依据，选择2009年5月至2010年10月在山东大学第二医院诊断为OSAS的门诊或住院的患者，根据多导睡眠监测(polysomnography， PSG)中的呼吸暂停低通气指数(apnea-hypopnea index， AHI)的结果，将52例仅患OSAS的患者分为轻度OSAS组(n=11)，中度OSAS组(n=12)和重度OSAS组(n=29)。另选18例在门诊查体的年龄及体重指数(body mass index， BMI)与实验组相匹配的健康者作为对照组。以AD7c-NTP及SAA酶联免疫吸附法(enzyme-linkedimmunosorbent assays， ELISA)测定和比较各组间晨尿AD7c-NTP及上午6：00时的血清SAA浓度。此外，将OSAS患者的AD7c-NTP、SAA水平分别与AHI和最低血氧饱和度(the lowest arterial oxygen saturation， LSaO2)作相关性分析。正常组、实验组及实验组应用MMSE评价实验组与正常对照组的认知功能差别以及实验组经3个月的持续正压通气治疗(continuous positive airways pressure， CPAP)前后的认知功能差别。所有数据均经SPSS17.0forwindows软件进行统计学处理，包括方差齐性检验、t检验，以及相关性分析等。
　　 结果：各组间年龄、体重指数无显著差异，但多导睡眠监测指标AHI、LSa02组间差异非常显著(P＜0.01)，并随OSAS患者程度的加重而增高。正常对照组AD7c-NTP、SAA浓度分别是(1.56±0.67)ng/ml、(6.22±2.63μg/ml)，与此相比，实验组AD7c-NTP在轻度组无明显升高、但SAA浓度在轻度组就明显升高：AD7c-NTP为1.63±0.87ng/ml(P=0.4)、SAA为11.13±3.41μg/ml(P＜0.05)；中度OSAS组AD7c-NTP为2.06±0.64ng/ml(P＜O.05)，SAA为18.37±1.17μg/ml(P＜0.01)；重度OSAS组AD7c-NTP为2.20±0.83ng/ml(P＜0.005)、SAA为23.76±2.94μg/ml(P＜0.01)。OSAS各组间AD7c-NTP、SAA浓度亦有显著差异。OSAS各组患者尿液AD7c-NTP含量与其AHI呈显著正相关，其相关系数r为0.48(P＜0.05);与夜间LSaO2呈显著负相关，其相关系数r为-0.56(P＜0.05)。相关性分析还显示OSAS患者SAA浓度与AHI呈显著正相关，相关系数r为0.90(P＜0.001)，与LSaO2之间呈显著负相关，相关系数r为-0.85(P＜0.001)。实验组与正常对照组之间及实验组经CPAP治疗前后的定向力（时间定向力和地点定向力）、记忆力（即刻记忆力、延迟回忆力）、语言能力（命名、复述、书写；视空间能力）、执行能力、计算力均无明显统计学差异(P＞0.05)。
　　 结论：OSAS患者尿液AD7c-NTP及血清SAA浓度较正常对照组显著增高，且与OSAS的严重程度相关。AD7c-NTP及SAA浓度的升高可能与OSAS患者罹患老年痴呆症的高危状态有关。实验组与正常对照组相比较及实验组经3个月的CPAP治疗前后智能精神状态无明显统计学差异，分析可能与患病和（或）治疗时间过短以及MMSE作为认知功能减退的随访工具亦不够敏感所致。