基于三维打印技术的新型口服控释给药系统研究

摘要

三维打印技术是一种依据“逐层打印，层层叠加”的概念，通过计算机辅助绘图设计模型及计算机控制直接制备具有特殊外型或复杂内部结构物体的快速成形技术。该技术加工过程灵活、成形速度快、运行费用低且可靠性高。由于突破了传统制剂技术的一些局限性，三维打印能够为新型口服控释给药系统的研究提供新的策略与途径，这使得其在药剂学中的应用引起了越来越多的关注。根据“安全、有效、方便”的给药治疗原则，本文从给药系统的内部结构、局部成分与组成的差异、特殊几何外型、独特表面特征、控释材料(或药物)的梯度或离散分布、多药在同一系统中的准确定位与分布等方面出发，设计并制备了多种新型口服控释给药系统；通过常规分析、结构观察、药物体外释放特征研究等方面对所制备的给药系统进行性能评价；初步探讨了给药系统的粘结成形过程和机制、工艺条件选择与优化。具体完成的主要研究工作有：
　　 ⑴在分析传统口服控释给药系统制备技术的局限性基础上，综述了三维打印技术及其在药剂学中的应用现状，指出三维打印技术由于其突出的制造能力，能够为新型口服给药系统的研究与开发提供新的策略与思路。
　　 ⑵通过与传统粉末直接压片和湿法造粒压片技术相比较，反映三维打印成形技术的制备优势，如药片内部结构均匀、药物高度分散、载药量准确；药物释放稳定性高，重现性好；药片制备过程简单重复、自动化程度高，证明三维打印成形技术可以用于口服控释药片的研制。
　　 ⑶研究了三维打印制备工艺。通过体外溶出实验探究了不同工艺参数如控释粉末材料、粘结剂、粘结剂喷涂次数、粉末铺层厚度及药片中孔孔径等的变化对所制备控释片中药物释放的影响，证明了三维打印技术具有高度的制备灵活性。合打印条件的选定，初步研究粘结成形机制及其对药片机械性能的影响。以羟丙基甲基纤维素、对乙酰基氨基酚、乳糖为混合粉末，以乙醇、水或混合液作打印液，研究不同粒径颗粒的溶解时间、不同打印液在粉末中的挥发速率，为选定合适的粉末粒径和打印层间隔时间提供了方法和依据。通过改变打印次数来调整粘结剂的喷涂量，测定不同喷涂量下药片的硬度与脆碎度的变化情况，并通过环境扫描电镜观察颗粒粘结状态，说明了机械性能变化的原因及相关粘结机制，为选定与喷涂量相关的工艺参数如打印次数、粉末层厚、打印线间距、滴间距等提供了合适的方法。
　　 ⑷利用三维打印技术制备了各种新型的零级控释给药系统，如：①具有药物梯度分布和部分表面阻释特征的零级控释给药系统。经过常规分析、结构分析和体外溶出试验，证明了该给药系统的各项指标符合相关片剂标准，轴向阻释层能够完全阻止药物释放，径向药物呈梯度向中心递增分布，药物能以零级方式恒速释放；②具有控释材料梯度及特殊表面特征的零级控释给药系统。通过药物预先与赋形剂混合，然后喷涂含控释材料打印液进行粘结成形的方式取代喷涂含药物打印液的方式来制备，并比较分析了不同材料如乙基纤维素、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、丙烯酸树脂Eudragit RSPO在羟丙基甲基纤维素骨架片中的阻释性能；③部分包裹的馅饼型零级控释给药系统。系统中95％的对乙酰基氨基酚能够通过外周和内孔面的同时溶蚀以零级速率释放。径向两端的乙基纤维素阻释层与含药核心能较强地黏结在一起，在整个溶出期间提供持续的阻释效果。对乙酰基氨基酚的总释放时间能够通过馅饼片的环厚与含阻释材料粘结液的喷涂次数进行单独调整；对乙酰基氨基酚的剂量能够通过馅饼片的环高度进行单独调整。
　　 ⑸利用三维打印技术制备了各种新型的区位控制药物释放的给药系统，如：①片中心含有未粘结粉末的豆腐果苷速崩片。对所制备的速崩片进行常规分析、崩解时限、体外释药试验及结构观察，结果表明所制备速崩片的各项技术性能符合药典相关规定；载药量精准，片间药物含量差异为±1.1％；崩解快，仅为19.8 s，豆腐果苷溶出速度快，体外2 min内即可完全释放；②具有复杂结构和局部材料组成差异的盐酸二甲双胍漂浮控释片。该药片具有较好的初浮性，利用万分之一电子天平自制浮力计，结果显示药片在药物整个溶出过程中保持较大的持浮力，溶出结果表明药片能够控制盐酸二甲双胍在10h内以零级速率释放；③具有复杂结构的结肠靶向控释药片。体外释药试验表明，不同材料制备的控释片中，靶向效果丙烯酸树脂Eudragit S100＞Eudragit L100＞羟丙基甲基纤维素酚酞酸酯。不同药物制备控释片中，水难溶性药物双氯芬酸钠的靶向释药效果优于水易溶性药物马来酸氯苯那敏。
　　 ⑹利用三维打印技术制备了新型的按时间控制药物释放的给药系统。该系统片芯含药，片周控制药物初始释放时间，体外溶出试验结果表明药物释放具有较好的滞后效应，并可以通过致孔剂的粒径、含量，粘结剂的喷涂次数等参数调控滞后时间的长短。利用三维打印技术制备了具有多层结构和层间材料组成差异的豆腐果苷多相控释片，将不同的释药方式结合在一起，控制药物以先脉冲后恒速的两相方式释放。体外溶出结果表明该药片在前两个小时的人工胃液中以脉冲方式释放51.64[％]的药物，随后在人工肠液中维持药物以恒定速率在11个小时内将药物释放完全。