供受体CYP3A5和MDR1基因多态性与肝移植术后患者他克莫司浓度/剂量比的关系

摘要

背景：
　　 实体器官移植已开展数十年，而对于治疗指数(TI)异常狭窄的免疫抑制剂来说，如何在治疗效能和毒副作用两个方面取得平衡，一直是器官移植领域的重大挑战。尽管治疗药物监测(TDM)已经广泛应用于临床，但其本身的局限性使得免疫抑制剂的个体化用药至今依然举步维艰，药物基因组学(PG)通过对患者相关遗传因素的研究，可以提供个体药物特征方面的信息，为免疫抑制剂的个体化合理应用提供帮助。他克莫司是移植术后基础免疫抑制剂，其在体内的吸收、代谢与细胞色素P450 CYP3A5酶及P药物转运体蛋白(P-gp)紧密相关，而这两种酶的编码基因，CYP3A5基因和MDR1基因的多态性可能为造成其药代动力学个体差异的主要遗传因素，目前对此方面研究集中于肾移植领域，本研究则通过分析32例肝移植供受体血液、组织标本，确定其CYP3A5及MDR1基因型，并比较其对患者他克莫司药代动力学的影响。
　　 目的：
　　 研究肝移植供受体CYP3A5和MDR1基因多态性对术后患者他克莫司浓度/剂量比的影响。
　　 方法：
　　 研究对象为2009年2月至2009年6月期间于中山大学附属第三医院肝移植中心接受肝移植手术的32例患者及其对应供体。记录患者术后1周、2周、4周、12周体重、他克莫司用量及药谷浓度等指标，采用聚合酶链式反应-限制性内切片段长度多态性(PCR-RFLP)方法测定肝移植供受体基因分型，比较不同基因型对患者他克莫司浓度/剂量比值的影响。所有计数资料均采用均数±标准差表示，多组之间比较采用Kruskal-Wallis检验，两组间比较采用Mann-WhitneyU检验，所有统计分析均通过SPSS13.0统计软件完成，P＜0.05为有统计学意义。
　　 结果：
　　 1、在32例患者及其对应供体中，携带CYP3A5*1/*1基因型的供体有5例(15.6％)，受体1例(3.1％)，携带*1/*3基因型的供体8例(25％)，受体11例(34.4％)，携带*3/*3基因型供体为19例(59.4％)，受体为20例(62.5％)。MDR12677AA基因型在本实验组人群中并未检测到，携带2677GG基因型供体23例(71.9％)，受体29例(90.1％)，携带2677GA型供体9例(28.1％)，受体3例(9.9％)。供受体携带CYP3A5及MDR1基因型比例无明显统计学差异(P＞0.05)。
　　 2、所有患者他克莫司血药浓度均接近目标血药浓度。术后1、2、4、12周平均值分别为9.65±5.66、9.35±3.62、9.05±5.29、8.94±2.79ng/ml。
　　 各患者间他克莫司剂量差异较大，术后1、2、4、12周分别为0.0351±0.0185、0.070±0.0240、0.0766±0.0246、0.0849±0.0236mg/kg/d。术后1、2、4、12周最大差异分别为6.7、3.9、4、4.3倍。
　　 所有患者他克莫司浓度/剂量比成逐步下降趋势，术后1、2、4、12周分别为301.36±191.03、135.83±54.19、122.74±66.28、111.32±37.78ng/ml/mg/kg·d。
　　 3、供体CYP3A5*1/*1和*1/*3型患者他克莫司浓度/剂量比明显低于*3/*3型患者(P＜0.05)，术后2、4、12周分别为(80.46±11.02、94.78±17.33 vs167.68±47.36；80.86±38.39、86.74±41.82 vs148.91±69.07；83.35±18.79、85.39±31.16 vs129.60±33.67 ng/ml/ng/ml·kg·d)，术后1周二组无明显统计学差异(238.38±111.32、322.49±121.85 vs309.03±230.12 ng/ml/mg/kg·d)。术后1、2、4、12周受体CYP3A5*1、*3基因型，供受体MDR12677GG、GA基因型各组间他克莫司浓度/剂量比无明显差异(P＞0.05)。
　　 联合分析供受体CYP3A5基因型，术后2、4、12周，不论受体基因型如何，供体为CYP3A5*3/*3基因型患者他克莫司浓度/剂量比均高于供体为CYP3A5*1/*1和CYP3A5*1/*3基因型患者(P＜0.05)；供体基因型相同时，受体组间并无明显差异(＞0.05)。
　　 结论：
　　 1、肝移植术后要维持一定的目标血药浓度，他克莫司口服需药剂量在个体之间存在极大差异。
　　 2、供体CYP3A5基因型是影响肝移植术后患者他克莫司血药浓度的重要遗传因素，供体CYP3A5*3基因多态性与他克莫司浓度/剂量比明显相关，供体携带*1等位基因的患者需更高剂量他克莫司才能达到目标血药浓度。

目录

文摘

英文文摘

声明

1.前言

2.材料和方法

3.结果

4.讨论

5.结论

6.参考文献

7.英文缩写词表

8.实验结果附图

9.致谢