多药耐药基因在慢性癫痫大鼠海马中的表达及托吡酯对其表达的影响

摘要

背景 癫痫是儿童神经系统的常见病，约四分之一的癫痫病人为难治性癫痫，即用药物治疗得不到有效的控制。人类的颞叶癫痫是一种难治性癫痫，颞叶癫痫被认为与海马损伤有关，主要与海马中的CA3、CA1和齿状回门部的细胞过度受损导致的海马硬化有关，这种海马损伤可能是抽搐频繁所致，也可能是形成慢性癫痫的原因。颞叶癫痫难治疗的机制不明，可能与下列因素有关：(1)抗癫痫药物(AEDs)不能与靶器官结合或靶器官结构被改变，(2)因血脑屏障阻止药物进入脑组织，被称为药物外排泵的P糖蛋白可能在其中起到重要作用。近几年来，人们对多药耐药基因及其表达产物P糖蛋白越来越感兴趣，已不少研究发现多药耐药基因和P糖蛋白在急性期癫痫大鼠的脑内表达增高，特别是在海马中，并能使脑内抗痫药物浓度减少。但人们对慢性癫痫研究较少，慢性癫痫模型是接近于人类癫痫的模型，所以研究慢性癫痫模型具有重要的意义。 目的 探讨多药耐药基因及其表达产物P-糖蛋白在慢性癫痫大鼠中的表达及抗癫痫新药托吡酯(TPM)对其表达的影响。 方法 将生后28天的SD大鼠给予海人酸致痫，对照组给予相同的方法注射生理盐水。待慢l生癫痫形成后，将癫痫组分为癫痫持续状态并发慢性癫痫(简称SE)组、癫痫持续状态并发慢性癫痫治疗(简称SE+TPM)组、非癫痫持续状态并发慢性癫痫(简称N-SE)组和非癫痫持续状态并发慢性癫痫治疗(简称N-SE+TPM)组；将生理盐水对照组分为正常生理盐水对照组(control)组和正常生理盐水对照治疗(control+TPM)组。治疗组均给予抗癫痫药托吡酯治疗，治疗6周后，将所有大鼠断头取海马，RT-PCR检测mdrla和mdrlb mRNA的表达，免疫组化检测P-gp的表达。 结果： SE组、SE+TPM组和N-SE+TPM组的mdrla和mdrlb mRNA表达均比control组明显增高(P<0.001或<0.05)，SE+TPM组的mdrla和mdrlb mRNA表达也比SE组高(P<0.001)，其他治疗组(N-SE+TPM，control+TPM)与相对应的未治疗(N-SE，control)组相比，mdrla和mdrlb mRNA表达有增加趋势，但无统计学意义(P>0.05)。正常对照和抽搐不频的模型未见明显P-gp表达或偶见表达，抽搐频繁的可见P-印表达，且SE+TPM组比SE组表达强，表达多在海马旁回、海马门和血管内皮细胞处。 结论： 反复癫痫发作，特别是癫痫持续状态可使大鼠海马中mdrla、mdrlb mRNA和P-gp表达增加，颞叶癫痫的耐药可能与mdrla和mdrlb mRNA和P-gp高表达有关。抗癫痫新药托吡酯可增加大鼠海马中mdrlamRNA、mdrlb mRNA和P-gp的表达，托吡酯耐药可能与mdrla、mdrlb和P-gp有关，且mdrla可能起主要作用。mdrlamRNA、mdrlb mRNA和P-gp高表达可能与癫痫和托吡酯均有关。

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