缺血预处理抗大鼠海马神经元缺血再灌注损伤的线粒体机制

摘要

缺血性脑血管病的发病率较高，是中老年人致死和致残的主要原因。因此，对缺血性脑血管病发病机制及其防治措施的研究仍是当前神经科学研究领域的一个热门课题。脑卒中的治疗方法是早期恢复血流再灌注，但当脑缺血超过一定时间后，恢复血流再灌注可造成缺血神经细胞损伤的进一步加重，即缺血再灌注损伤。近年来，在探讨脑缺血保护措施的同时，人们已开始注重调动脑的内源性保护机制以增强神经元对缺血性损伤抵抗能力的研究。1990年，Kitagawa等首先在沙土鼠脑缺血模型上观察到缺血预处理(ischemic preconditioning，IPC)的保护现象，即一次或多次短暂非致死性脑缺血再灌注能够诱导该缺血组织对以后较长时间的致死性缺血损伤产生显著的耐受性。然而，迄今为止有关缺血预处理的神经保护作用机制远未阐明。 研究表明，缺血预处理能够通过调节凋亡相关基因Bc1-2和Bax的表达，减轻大鼠海马CAl区神经元缺血再灌注损伤，但IPC的神经保护作用是否与抑制线粒体途径凋亡有关，目前尚未见系统研究报道。本实验首次对缺血再灌注后线粒体途径凋亡上、下游基因的表达情况及IPC对其表达的影响进行了系统研究。 线粒体解耦联蛋白-2(uncoupling protein 2，UCP2)广泛存在于组织细胞，是惟一一种在脑组织中(包括海马)表达的线粒体膜蛋白。在UCP2介导下，脂肪酸阴离子从线粒体内膜的内侧转运到外侧，与质子结合，破坏线粒体膜内外的质子电化学梯度，导致氧化和磷酸化解耦联，最终降低电子渗漏和活性氧(reactive oxygen species，ROS)的产生。研究报道，UCP2对急性脑外伤和癫痫损伤具有保护作用，但其是否参与IPC的脑保护作用尚未见报道。本实验首次研究了IPC与UCP2表达的关系，探讨了UCP2在脑缺血预处理保护海马神经元缺血再灌注损伤中的作用。 Ghrelin是近年来新发现的一种脑-肠肽，主要在胃合成，还可由海马、丘脑、垂体等组织分泌。Ghelin能促进生长激素的释放、调节能量代谢和胃肠道功能。有文献报道，ghrelin对心肌缺血再灌注损伤有保护作用。另有研究发现，在脑室内注射人工合成的生长素促分泌素(growth hormone secretagogues，GHSs)hexarelin能减轻新生大鼠大脑皮层、海马和丘脑的缺氧缺血损伤。Ghrelin对缺血再灌注损伤有无保护作用,IPC对ghrelin的产生和释放有无影响,目前均未见报道。本实验首次探讨了ghrelin在脑缺血预处理保护海马神经元缺血再灌注损伤中所起的作用及其机制。

目录

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符号缩写说明

引 言

论文第一部分缺血预处理经抑制线粒体途径细胞凋亡减轻海马CAl区神经元缺血再灌注损伤

前 言

材料与方法

结 果

讨论

结 论

附图表（第一部分）

参考文献

论文第二部分UCP2在缺血预处理抗海马CAl区神经元缺血再灌注损伤中的作用

前 言

材料与方法

结 果

讨 论

结 论

附图表（第二部分）

参考文献

论文第三部分Ghrelin在缺血预处理抗海马CAl区神经元缺血再灌注损伤中的作用

前 言

材料与方法

结 果

讨论

结论

附图表（第三部分）

总 结

参考文献

致 谢

攻读博士学位期间发表的学术论文目录

英文论文第一篇Inhibition of caspase-9 activation and apoptosis is involved in ischemic preconditioning-induced neuroprotection in rat brain

英文论文 第二篇Uncoupling protein-2 induced by reactive oxygen species may be involved in the neuroprotection of ischemic preconditioning in rat brain

英文论文第三篇Ghrelin reduces injury of hippocampal neurons in a rat model of cerebral ischemia/reperfusion