重症急性胰腺炎早期肠内营养治疗时机的研究

摘要

目的:
　　 肠内营养(enteral nutrition,EN)支持是治疗重症急性胰腺炎重要的手段之一,但肠内营养的治疗时机目前仍有争论,本研究旨在探讨实施早期肠内营养的最佳时机。通过动物实验,探讨不同时点开始早期肠内营养对大鼠实验性重症急性胰腺炎的治疗作用和对肠黏膜屏障(intestinal mucosal barrier,IMB)的影响；通过临床研究,探讨不同时点开始早期肠内营养对急性重症胰腺炎患者的治疗作用。
　　 方法:
　　 1.实验研究:将体重180-200g的健康雄性Sprague-Dawley大鼠128只随机分为4组:假手术组(sham operation group,S组)、肠外营养组(total parenteral nutritiongroup,TPN组)、造模后24h行肠内营养组(enteral nutrition group,EN组)和造模后12h行肠内营养组(early enteral nutrition group,EEN组),每组24只。另外每组设8只大鼠用于观察大鼠死亡率。采用从胰腺被膜下多点缓慢均匀注入3.8％牛磺胆酸钠1ml建立SAP模型。EEN组术后12h、EN组术后24h起肠内间歇推注EN制剂(每1.5h推注5ml,每次10min),逐渐增加至24h达总量50ml并维持；TPN给予方式:术后8h起给予微量输液泵24h均匀输入肠外营养液,速度由1ml·h-1逐渐增加至0.05L·-1并维持。各组分别于建模后24、96、168h采用腹主动脉放血法将大鼠分批处死(每次每组8只),收集血标本4～5ml,其中3～4ml取上清冻存于-80℃,以备D-乳酸、二胺氧化酶(diamine oxidase,DAO)检测,1～2ml送检血淀粉酶；同时取胰腺、回肠组织,置于4％中性甲醛溶液中固定后石蜡包埋切片,HE染色后观察胰腺组织的病理学改变并作病理评分,观察回肠组织的肠黏膜形态学改变；用免疫组化法检测回肠黏膜紧密连接闭锁蛋白(Occludin)的表达。
　　 2.临床研究:对南昌大学第一附属医院消化科2008年1月至2009年12月收治住院的重症急性胰腺炎患者60例进行前瞻性研究,根据营养时机的不同分2组:早期的肠内营养组(EEN1组)(发病后2～4d内行肠内营养,平均3.17±0.79d)30例和普通的早期肠内营养组(EEN2组)(发病后5～10d内行肠内营养,平均7.85±1.53d)30例。所有患者入院后均给予监护、禁食、补液、抑酸、抗感染、生长抑素等常规基础治疗。两组患者在肠道功能恢复后放置鼻空肠管,肠道适应后给予百普力持续鼻空肠管输注,不足的营养物质经静脉内补充。营养支持开始时非蛋白质热量为(72.6±8.5)×103J·kg-1·d-1,逐渐升至(116.7±19.3)×103J·kg-1·d-1,糖脂比值1～2:1,氮量0.15～0.20g·kg-1·d-1,热氮比值(492.3±86.4)×103J:1g；并加入适量的多种维生素和微量元素。记录两组发病后2d内(2d内未入院的患者以入院时评分为准)和第10d的APACHEⅡ评分、并发症发生率、死亡率、住院时间、住院费用:入院时及治疗后血液生化(血清淀粉酶、C反应蛋白、D-乳酸、二胺氧化酶)指标的变化；比较两组各指标之间的差异。
　　 结果:
　　 1、实验研究:
　　 (1)血清淀粉酶的变化:在各时间点,EEN、EN组与TPN组之间差异无统计学意义(P>0.05),但均显著高于S组(P<0.01)。
　　 (2)血浆D-乳酸的变化:S组大鼠血浆D-乳酸水平较低,在造模后各时间点无显著性变化,且在各时间点上明显低于TPN、EN、EEN组,差异均有显著性统计学意义(P<0.01)；其它组D-乳酸均增高,在96h、168h时EEN组的血浆D-酸水平较TPN组有明显降低,差异有显著性统计学(p<0.01)；在96h、168h时EN组较TPN组也有降低,差异有统计学意义(P<0.05～0.01)；168h时EEN组的血浆D-酸水平较EN组有下降(P<0.05)。
　　 (3)血清二胺氧化酶的变化:与S组比较,96h、168h时TPN组、EN组血清二胺氧酶均升高,差异有统计学意义(P<0.05～0.01),而EEN组则无统计学差异(P>0.05)；与TPN组比较,EEN组、EN组在治疗后血清二胺氧均降低,差异有统计学意义(P<0.05～0.01)；与EN组比较,96h、168h时EEN组的血清二胺氧化酶水平较EN组低,差异有统计学意义(P<0.05)。
　　 (4)大鼠168h的死亡率:4组大鼠间死亡率差异无统计学意义(P>0.05),提示早期肠内营养是安全的。
　　 (5)胰腺组织学评分:TPN、EN、EEN组各时间点的胰腺组织学评分均明显高于S组(P<0.01),以造模后96h最高；EEN组在96h、168h和EN组在168h的胰腺组织学评分低于相应时间点TPN组(P<0.05～0.01)；EEN组168h的评分低于EN组(P<0.05)。
　　 (6)回肠形态学改变:EEN组在168h时的肠黏膜厚度、绒毛高度明显高于TPN组(P<0.05～0.01),也高于EN组(P<0.05)。
　　 (7)回肠黏膜Occludin蛋白含量平均灰度值变化:TPN、EN、EEN三组大鼠上皮细胞间Occludin蛋白表达与S组相比降低,以TPN组为甚,除EEN168h组外,其余各组平均灰度值均显著高于S组,差异有显著性统计学意义(P<0.01),说明SAP时Occludin蛋白表达普遍降低；与TPN组比较,在96h、168h时TPN组平均灰度值较EEN组、EN组高,说明TPN组Occludin蛋白表达低于EEN组、EN组,差异有统计学意义(P<0.05～0.01)；与EN组比较,168h时EEN组的平均灰度值较低,差异有统计学意义(P<0.05),说明EEN组Occludin蛋白表达高于EN组。
　　 2、临床研究:
　　 (1)SAP患者的血淀粉酶、C-反应蛋白的变化:EEN1组、EEN2组血淀粉酶、C-反应蛋白在治疗后均有降低,EEN1组在第10d时,与EEN2组比较降低更明显,有统计学差异(P<0.05)。
　　 (2)SAP患者血清D-乳酸、二胺氧化酶变化:与EEN2组比较,在10d时EEN1组血清D-乳酸、二胺氧化酶水平均有下降,差异有统计学意义(P<0.05)；10d与入院时比较,EEN1组、EEN2组血清D-乳酸、二胺氧化酶水平均有下降,差异有统计学意(P<0.05)。
　　 (3)SAP患者APACHE-Ⅱ评分的比较:发病10d,EEN1组APACHE-Ⅱ评分较EEN2组下降更为明显,差异有统计学意义(P<0.05)。
　　 (4)SAP患者并发症、死亡率、住院时间、住院费用的比较:EEN1组与EEN2组比较,EEN1组住院时间、住院费用均降低,差异有统计学意义(P<0.05),两组间的并发症发生率、死亡率无统计学差异(P>0.05)。
　　 结论:
　　 (1)EEN能有效减轻SAP大鼠的胰腺炎症损伤。
　　 (2)EEN可以保护SAP大鼠的小肠肠黏膜屏障,降低血D-乳酸、DAO水平
　　 (3)EEN可以缩短SAP患者住院时间,减少住院费用。
　　 (4)SAP患者发病4d时给予EEN治疗是安全有效的,为一个较好的时间点。