SCA致病基因定位及中国汉族人群SCA亚型频率分布

摘要

第一部分SCA家系致病基因定位 第一章一个新的SCA家系致病基因定位 脊髓小脑型共济失调(SCA)是一种具有高度临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病，多呈常染色体显性遗传。自从1993年，第一个SCA亚型(SCAl)被鉴定以来，不断有新的位点被发现，到目前为止至少发现有27种SCA亚型。 收集到一个来自中国湖南望城的常染色体显性遗传SCA家系，主要临床特点为晚发缓慢进展的小脑性共济失调，起病年龄在40-52岁，平均47.25士4.37岁，可伴有痉挛性斜颈，头部MRI表现为小脑萎缩，家系未观察到遗传早现现象(anticipation)。突变检测排除了SCA、SCA2、SCA3、SCA6、SCA 7、SCA8、SCAl2、SCAl7及DRPLA基因三核苷酸异常重复突变，连锁分析排除了己知的SCA亚型位点(SCA4、SCA5、SCAlO、SCAll、SCAl3、SCAl4、SCAl5、SCAl6、SCAl8、SCAl9、SCA20、SCA21、SCA22、SCA23、SCA25、SCA26、SCA27、SCA28)。通过全基因组扫描和连锁分析将该SCA家系致病基因定位于16号染色体，在D16S415处获得两点连锁分析最大LOD值为2.79，多点连锁分析时最大LOD值为3.7，单体型分析将该SCA家系致病基因精细定位于D1 6S3 136与D1 6S3057之间的1 5cM区域(16q12.1-q13)。这是一个新的SCA亚型位点。 第二章一个SCA家系致病基因定位与SCA7基因突变检测 遗传性脊髓小脑型共济失调7型(SCA7)是一种以小脑性共济失调和视网膜色素变性为主要特征的神经系统退行性疾病,致病基因为SCA7,在其编码区内含有一段三核苷酸CAG重复序列,正常CAG重复数为4-18次,异常CAG重复数为38-70次。 收集到一个来自中国湖南桃源的常染色体显性遗传SCA伴视网膜色素变性家系,主要临床特点除了小脑性共济失调外,可伴有视力下降、色盲、黄斑变性等视网膜色素变性的表现,起病年龄在10-63岁,平均34.80±14.20岁,头部MRI表现为小脑萎缩,该SCA家系在父系遗传时有明显的遗传早现相象,而在母系遗传时无明显的遗传早现相象。选择SCA7定位区间的微卫星标记D3S1300和D3S1285,对该SCA家系进行连锁分析,在D3S1300处获得两点最大LOD值2.82(θ=0.00);。SCA7基因突变分析发现该SCA家系的患者存在CAG异常重复,重复数在38-57次间;该SCA家系的患者发病年龄与CAG异常重复次数呈负相关。对163名正常人的SCA7基因CAG重复数进行分析,发现中国人正常CAG重复次数为6.15次,93.2[％]的人携带10次的CAG重复。 第二部分 中国汉族人群SCA亚型频率分布 SCA具有高度的遗传异质性，己定位27个SCA亚型位点，14个SCA亚型致病基因已被克隆，我们建立了SCA1、SCA2、SCA3／MJD、SCA6、SCA7、SCA17及DRPLA基因诊断平台。 为了解中国汉族人群SCA亚型频率分布，对来自中国汉族人群的193个SCA家系的先证者和72个散发SCA患者进行了SCA1、SCA2、SCA3／MJD、SCA6、SCA 7、SCA17及DRPLA基因三核苷酸异常重复突变检测，研究发现在193个SCA家系中，12个SCA家系(6.2％)有SCA1异常重复突变(48-62次)，13个SCA家系(6.7％)有SCA2异常重复突变(42-51次)，98个SCA家系(50.8％)有SCA3／MJD异常重复突变(68-83次)，5个SCA家系(2.6％)有SCA6异常重复突变(22-26次)，3个SCA家系(1.6％)有SCA7异常重复突变(38-71次)；在散发SCA患者中发现1例SCA2异常重复突变(46次)， 3例SCA3／MJD异常重复突变(70-75次)、1例SCA6异常重复突变(26次)。同时，发现正常中国汉族人群SCA 1、SCA2、SCA3／MJD、SCA6、SCA 7、SCA17及DRPLA基因三核苷酸CAG重复正常范围分别为25-34、13-32、14-39、6-15、26-43、5-21。SCA3／MJD是中国汉族人群最常见的SCA亚型，SCA1、SCA2、SCA6、SCA7亚型少见，SCA17、DRPLA亚型罕见。

目录

文摘

英文文摘

论文说明：英文缩略词

原创性声明及关于学位论文使用授权说明

主要仪器和试剂

第一部分SCA致病基因定位 第一章一个新的SCA家系致病基因定位

第一部分SCA致病基因定位 第二章一个SCA家系致病基因定位与SCA7基因突变检测

第二部分中国汉族人群SCA亚型频率分布

结论

参考文献

综述 常染色体显性遗传脊髓小脑型共济失调研究进展

附录

致谢

攻读学位期间发表的主要文章