基因重组凝血因子VIIa减少高危肝移植手术出血的疗效及安全性

摘要

背景与目的： 原位肝移植已被认为是治疗终末期肝病最有效的手段。但由于手术出血和机体止血机能受损等原因，肝移植术中常常有大量失血，需要大量输注血制品，而术中出血量、输血量是影响肝移植术后早期存活率的重要参数之一。近年来我国肝移植领域发展迅速，肝移植术的手术出血量明显减少，术后的存活率明显提高，我国的临床肝移植水平已接近国际水平。但由于肝移植围手术期复杂多样的凝血功能变化，对于术前就有出血高危因素的患者，术中的大出血几乎是不可避免的。目前纠正术中凝血功能异常常用的办法仍为输注各种血液制品。但基于大量输血众多的并发症，各国学者们一直在努力探索最有效的止血药物。 2002年在国内上市的重组活化凝血因子VIIa(诺其，rFVIIa)是基于新的凝血细胞模型上发挥出色的止血疗效的。上市以来，大量病例报道及临床试验均表明了rFVIIa用于血友病及伴有抑制物患者的止血的有效性。但对其用于肝移植手术的疗效及安全性各移植中心仍有争议，国内关于这方面的报道多为病例报道或小样本病例研究。为此，我们中心作为牵头单位设计进行了该项《评价活化基因重组凝血因子VII减少高危肝移植手术出血的疗效及安全性的多中心临床研究》，旨在进一步验证在中国人群中伴有出血高危因素的患者术前预防性应用rFVIIa的有效性及安全性。本文阐述了我中心的研究结果。 方法： 采用双向型队列研究。试验组：收入中山三院肝移植中心2006年10月至2007年12月符合入选标准的肝移植病人46例进行前瞻性研究；对照组：对中山三院病案室中，2005年10月至2006年9月符合入选标准并未曾使用所研究药物rFVIIa的行肝移植术的病历48例进行回顾性分析。入选标准包括：术前上腹部手术史(包括再次或多次移植患者)、术前存在大量腹水、术前诊断原发性腹膜炎及MELD评分>30分等手术出血的高危因素。排除标准包括：1)有血栓栓塞高危因素及血栓形成倾向的患者，例如有动、静脉血栓史，已知有遗传性易栓症，临床上明显的动脉粥样硬化等；2)血友病或其他有凝血性疾病患者；3)已知或怀疑对该药品或研究产品有过敏反应的患者；4)在最近30天内参加或进入过任何药品或医疗器械的临床研究的患者。试验组患者在手术切皮前10min内单次静脉注射rFVIIa 3.6mg(3支)；分别在术前、用药后15min、门静脉阻断前(无肝前)、新肝期30min、手术结束时及手术后24小时取静脉血监测血常规及凝血功能、激活的全血凝固时间(SonACT)、凝血速率(Clot Rate，CR)和血小板功能(Platelet Function，PF)；对照组则记录术前、手术结束时及术后24小时的血常规及凝血功能。两组均需记录手术开始至门静脉阻断的时间(下肝时间)、术中总的出血量、RBC、PLT、FFP及冷沉淀的输注量，以及术后住ICU时间、自术后到出院时的住院时间以及不良事件的发生。 结果： 1.两组术中平均出血量及输血量的比较：试验组术中出血量、浓缩红细胞、新鲜冰冻血浆、浓缩血小板、冷沉淀输注量均较对照组减少(P<0.05，差异有统计学意义)。 2.两组术前、术后凝血指标及PLT计数的比较：手术结束时，试验组的PT值及INR较对照组缩短，且差异有统计学意义(P<0.05)；而两组APTT、FIB及PLT计数并无显著性差异(P>0.05)。术后24小时，两组的PT、APTT、INR、FIB及PLT计数均相差不大，差异无统计学意义(P>0.05)。 3.试验组不同时间段凝血指标的变化：用药15分钟、无肝期前、新肝30分钟、术毕以及术后24小时的PT、INR值均较术前值有明显降低，且在用药后15分钟内下降幅度最大，直至无肝期前达监测最低值，随着无肝期的到来，又呈缓和上升趋势，术后24小时有所回升，但仍较术前明显降低。APTT与ACT在用药后15分钟、无肝期前较术前改变不大，新肝早期呈大幅度上升，新肝30分钟时即分别达监测最高值70.25±19.01秒和344.1±12.8秒，临近手术结束时逐渐回落。FIB、CR在用药后能保持相对平稳，但新肝30分钟均出现明显下降，新肝中、后期则逐渐回升，至术后24小时明显升高。 PLT计数在用药15分钟、无肝期前及新肝30分钟较术前上升，差异有统计学意义(P<0.05)，术毕时即回降至术前水平(66.9±29.2)×109/L，术后24小时进一步下降至(49.8±27.0)×109/L。而PF在术前、用药15分钟、无肝期前、新肝30分钟一直呈下降趋势，新肝30分钟时下降最明显，达最低值0.8±0.2，直至新肝中、后期开始回升，术毕及术后24小时分别回升至1.8±0.9及2.0±1.1。 4.其他指标的比较：试验组患者的下肝时间较对照组略有缩短，但差异并不显著(P=0.36)。两组患者的术后住院时间亦无显著差异(P=0.77)。试验组患者术后在重症监护室的停留时间较对照组显著缩短(P=0.005<0.01)。 5.安全性：两组患者均未发现血栓性不良事件。 结论： 1.术前有出血高危因素的行OLT术的患者在术前短时间内给予单剂量的rFVIIa可以在无肝期前及无肝期迅速改善凝血功能，有效减少术中出血量及输注血制品的需要量。 2.对于严格排除各种血栓形成高危因素的患者使用rFVIIa是安全的，并不会增加其血栓形成机率。

目录

声明

前言

1研究背景

2研究目的及意义

研究对象及方法

3研究对象

4研究方法和疗效评估

5统计学分析

结果

6疗效

7安全性

讨论

1 rFVIIa应用的理论基础：

2 rFVIIa在高危肝移植术中的疗效

3 rFVIIa在高危肝移植术中的安全性

4前景与展望

结论

参考文献

附 录 中英文缩写对照表

致谢