铝碳酸镁联合埃索美拉唑治疗胃溃疡黏膜愈合质量的临床研究

摘要

胃溃疡(gastric ulcer，GU)是消化系统常见病、多发病，当黏膜损伤超过黏膜肌层进而形成慢性溃疡，与酸分泌相关的消化性溃疡疾病。临床上主要表现为反复周期性、节律性上腹疼痛，可伴有反酸、嗳气、食欲不振、餐后饱胀不适感，容易并发出血、穿孔，甚至癌变等溃疡相关并发症，严重危害人类健康。GU发病机制迄今尚未完全阐明，目前认为主要是胃黏膜的防御因子和攻击因子平衡被破坏所造成[1]。近年来，随着幽门螺旋杆菌(Helicobacterpylori，H.pylori)根除治疗与质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)的广泛应用，临床上溃疡的治愈率已得到很大提高，尽管其近期愈合率达95％[2]，但溃疡病的复发仍是有待解决的一项难题。有研究[3]表明复发的部位多位于原溃疡或邻近部位。有文献[4]报道停药后1年内溃疡复发率达60％～80％，尽管应用PPI及联合H.pylori根除治疗，停药1年后复发率仍达20％～30％。姒健敏[5]等进行的一项消化性溃疡治疗的随访研究表明11年内其复发率高达80％以上。
　　GU愈合过程较为复杂，包括清除坏死物质、新生血管生成、肉芽组织生长、形成胶原纤维及瘢痕组织、上皮重构等，同时伴随着黏膜下微血管网的重建[8，9]。
　　目前GU的治疗方案中，主要针对病因、症状及预防并发症如出血、穿孔的治疗，其中以应用PPI及H.pylori的根除治疗为主，可显著提高临床治愈率，但这并不能很好的降低溃疡复发率。有研究表明近年来溃疡复发率仍较高，Tarnawski等认为与QOUH高低密切相关，异常的组织学超微结构为溃疡易复发的病理基础。
　　埃索美拉唑[10，11]是目前已广泛应用于临床的壁细胞质子泵的特异性抑制剂。埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，为H+-K+-ATP酶抑制剂，具有特异性靶向抑制作用，能够有效减少胃酸的分泌，代谢过程中较少受基因多态性的影响、个体差异小、作用持久，可维持时间长达24h，更彻底、更长时间的抑制胃酸的分泌，加速溃疡修复。但过度抑酸会造成消化不良、消化道细菌感染，诱发萎缩性胃炎，甚至胃癌，而且单用抑酸药溃疡易复发。铝碳酸镁片[12]作为一种防御增强型抗酸抗胆汁胃黏膜保护剂，具有层状网络晶格结构，覆盖在溃疡部位，保护创面，提供HCO3-储池，修补被破坏的黏液-碳酸氢盐屏障，上调各种防御修复因子，促进前列腺素生成，改善溃疡部位黏膜血流，促进代谢，增强黏膜修复作用。
　　近年来[12]已有基于铝碳酸镁片联合埃索美拉唑治疗胃溃疡愈合质量的临床研究，其愈合质量是否优于单用埃索美拉唑，目前缺乏人体的临床研究及客观的评价指标。以往关于胃溃疡愈合质量的研究多基于普通白光内镜下浅表再生黏膜的观察，往往忽视黏膜层及黏膜下层组织形态及超微结构的改变，研究对象多集中在大鼠模型上[7，11，13，14]。本研究针对以上背景的不足，收集了48例经电子胃镜确诊为胃溃疡活动期患者的临床资料及胃镜结果，同时收集同期24例健康体检者。
　　目的：探讨铝碳酸镁联合埃索美拉唑治疗胃溃疡的黏膜愈合质量。
　　方法：本研究为前瞻性试验，共纳入了2014年06月至2016年02月就诊于南方医科大学珠江医院消化内科并经电子胃镜确诊为胃溃疡活动期的患者48例，分为联合用药组与单药组，每组各24例，其中联合用药组予口服铝碳酸镁片(1g每日3次)及埃索美拉唑（20mg每日2次），单药组仅口服埃索美拉唑(20mg每日2次)，总疗程为8周。所有患者均接受H.pylori检测，检测方法为电子胃镜下快速尿素酶试验。H.pylori阳性者予埃索美拉唑+胶体果胶铋+阿莫西林+克拉霉素根除治疗14天。同期选取在年龄、性别与联合用药组、单药组相匹配的健康体检者24例作为正常对照组，正常对照组无需用药。由同一位经验丰富的内镜医师先在普通白光内镜下观察胃溃疡浅表再生黏膜愈合情况，然后应用窄带成像技术(Narrow Band Imaging，NBI)放大内镜观察再生黏膜胃小凹及黏膜下微血管网形态变化，并在根除H.pylori治疗的基础上，从再生黏膜组织结构与功能成熟度上来探讨铝碳酸镁联合埃索美拉唑治疗成人胃溃疡的黏膜愈合质量，以期为提高胃溃疡愈合质量提供更有效的治疗，观察正常对照组胃黏膜及胃溃疡周边黏膜表面胃小凹及微血管形态，对比治疗前后的变化，并分别取治疗前后联合用药组与单药组同一部位胃溃疡周围距中心点约1～1.5cm处黏膜组织2～4块及正常对照组胃黏膜组织，石蜡包埋后切片进行Masson染色、免疫荧光双染及放射性免疫组化染色。另各取一份标本置-80℃保存，用于进行酶联免疫吸附法测定(Enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA)羟脯氨酸含量。应用SPSS20.0软件进行统计学分析，若服从正态分布，计量资料采用(x)±s表示，计数资料采用chi-square test，多组间比较采用ANOVA，组间多重比较方差齐采用LSD方法，方差不齐采用Dunnett'sT3方法;若不服从正态分布，采用 Kruskal-Wallis检验，组间多重比较采用All pairwise。P＜0.05为差异具有统计学意义。整项研究均在患者及家属签署知情同意书后进行，并由我院伦理委员会批准后实施。
　　结果：三组患者胃黏膜观察均由同一位经验丰富的内镜医师完成，整个过程顺利，联合用药及单药组患者用药期间无不良事件发生。
　　(1)一般情况及H.pylori阳性率比较:三组患者性别、年龄比较差异无统计学意义，P＞0.05。联合用药组、单药组治疗前后H.pylori阳性率比较差异无统计学意义，P＞0.05。
　　(2)内镜下再生黏膜愈合情况:联合用药组及单药组溃疡愈合总有效率比较差异无统计学意义，P＞0.05(P=0.551)。NBI染色放大内镜下观察各组胃黏膜胃小凹及黏膜下微血管网形态变化发现正常胃黏膜胃小凹形态多以A、B型为主，周围环绕着丰富而规则的微血管网。治疗后联合用药组、单药组与正常对照组比较，胃小凹（A型+B型）所占比例差异无统计学意义，PA+B＞0.05，规则微血管网所占比例差异具有统计学意义，P规则＜0.05，联合用药组显著高于单药组、正常对照组。
　　(3)再生黏膜组织学成熟度:采用Masson染色及免疫荧光双染分别分析胶原纤维沉积量、分型，发现正常情况下胶原纤维规律分布于胃黏膜层及黏膜下层，Masson染色中呈蓝色分布。治疗后联合用药组、单药组胶原纤维沉积量与正常对照组比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，联合用药组显著高于单药组(P＜0.05)，联合用药组与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。与治疗后联合用药组、单药组collagenⅠ/collagenⅢ比较正常对照组最高，差异具有统计学意义(P＜0.05)，联合用药组显著高于单药组(P＜0.05)，联合用药组与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05，P=0.512)。ELISA测定羟脯氨酸含量从而定量胶原纤维含量，发现正常对照组与治疗后联合用药组、单药组羟脯氨酸含量比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，联合用药组显著高于单药组（P＜0.05），与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05，P=0.674)。采用免疫组化染色法测定第八因子(FactorⅧ)表达水平，从而定量新生微血管数目，发现正常对照组与治疗后联合用药组、单药组FactorⅧ阳性细胞数比较差异具有统计学意义(P＜0.05)，联合用药组显著高于单药组、正常对照组(P＜0.05)。
　　(4)再生黏膜功能成熟度:采用放射性免疫组化染色法测定转化生长因子-β1(Transforming growth factor beta1，TGF-β1)表达水平，发现正常对照组与联合用药组、单药组治疗后TGF-β1积分光密度（Integrated optical density，IOD）比较差异具有统计学意义(P＜0.05);联合用药组显著高于单药组(P＜0.05)，与正常对照组比较差异无统计学意义(P＞0.05)。
　　结论：铝碳酸镁联合埃索美拉唑治疗胃溃疡，可显著改善再生黏膜下微血管网形态，并通过促进胶原纤维形成、新生血管生成、TGF-β1的高表达，从组织结构成熟度及功能成熟度来提高胃溃疡的黏膜愈合质量，优于单用埃索美拉唑，值得临床上广泛应用。

目录

摘要

第一章 前言

第二章 材料和方法

一、研究材料

二、研究方法

第三章 实验结果

1．一般情况及H．pylori阳性率比较

2．内镜下再生黏膜成熟度

3．再生黏膜组织学成熟度

4．再生粘膜功能成熟度变化

5．安全性评估

第四章 讨论

1．铝碳酸镁对胃溃疡再生浅表黏膜的修复作用

2、铝碳酸镁对提高胃溃疡再生黏膜组织成熟度的作用

3、铝碳酸镁联合埃索美拉唑治疗胃溃疡对提高再生黏膜功能成熟度的作用

参考文献

结论

中英文缩略词对照表

综述

攻读学位期间发表的论文

致谢

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