氢溴酸加兰他敏鼻腔给药脑靶向传递系统的研究

摘要

本实验以抗阿尔茨海默病（AD）药物氢溴酸加兰他敏作为模型药物，对氢溴酸加兰他敏的稳定性和鼻粘膜毒性进行了研究，考察了鼻腔给药后氢溴酸加兰他敏在大鼠体内的脑靶向性，进行了处方筛选并制备了氢溴酸加兰他敏凝胶喷雾剂。主要研究内容如下： ⑴采用紫外-可见分光光度法作为检测方法，测定了在pH5．0～8．0的磷酸盐缓冲液中，48h内氢溴酸加兰他敏在80℃的条件下的含量变化。结果显示氢溴酸加兰他敏在pH5．0～6．5范围具有较好的稳定性；鼻粘膜毒性试验考察了氢溴酸加兰他敏对纤毛持续运动时间、纤毛转运速率、对膜的破坏作用和对鼻粘膜形态的影响，结果显示氢溴酸加兰他敏的鼻粘膜毒性很小，非常适合鼻腔给药。 ⑵进行了凝胶基质的筛选，选择四种常用的生物黏附材料CMCNa、HPMC、PEG、PVP进行凝胶基质的筛选，分别考察了他们的性状、pH和在鼻腔喷雾器中每喷量以及纤毛毒性，经过综合比较确定HPMC为凝胶基质。选择四种常用吸收促进剂：EDTA、SDS、2-HP-β-CD和Tween80，通过纤毛毒性的考察，选择毒性较小的两种吸收促进剂0．1%EDTA和5%2-HP-β-CD在体内实验中进一步考察其促吸收作用。最终确定2-HP-β-CD为安全且促渗效果良好的吸收促进剂。 ⑶在体内实验中建立了氢溴酸加兰他敏在脑组织和血浆中的HPLC分析方法，并进行了方法学研究，结果显示HPLC分析方法快速、准确，非常适合大量样品的分析。建立了SD大鼠模型，分别灌胃给药、鼻腔给药和静脉给药相同剂量（8mg·kg-1）氢溴酸加兰他敏后，比较了药物在脑组织和血浆中的浓度，结果显示鼻腔给药可以提高药物在脑组织中的分布，经鼻腔给药后药物在脑组织内的AUC约为灌胃给药的3．2倍、静脉给药的2．2倍；同时，经鼻腔给药后药物在血浆内的AUC约为灌胃给药的0．54倍、静脉给药的0．21倍；脑靶向指数BTI鼻腔/静脉约为10．6； BTI鼻腔/灌胃约为5．9。考察凝胶基质和吸收促进剂对吸收的影响，结果显示加入HPMC后有一定的缓释作用，两种吸收促进剂EDTA、2-HP-β-CD中，2-HP-β-CD组脑组织中药物浓度较高。 ⑷通过正交设计实验进行了处方筛选，考察了2-HP-β-CD、HPMC的用量和制剂的pH值对凝胶剂释放的影响，由正交实验结果可知对药物释放的影响HPMC含量>2-HP-β-CD>pH，最终确定了氢溴酸加兰他敏处方。然后建立了氢溴酸加兰他敏凝胶喷雾剂的高效液相色谱含量测定和有关物质检查方法，具有较好的分离和柱效，是一种快速、准确的含量测定方法。影响因素实验结果可见光照对制剂的稳定性几乎没有影响，温度的影响较大，制剂应低温保存。

目录

文摘

英文文摘

声明

前 言

第一章 绪论

1.1鼻腔给药特点及鼻腔的生理结构

1.1.1鼻腔给药的特点

1.1.2鼻腔的解剖结构

1.2药物经鼻腔入脑的机理研究

1.2.1药物经鼻腔给药后吸收入脑的途径

1.2.2影响药物经鼻入脑的主要因素

1.3提高药物经鼻吸收的方法

1.3.1加入吸收促进剂

1.3.2使用生物粘附系统

1.3.3制备合适的水溶性前体药物

1.3.4改变处方或剂型

1.4抗阿尔茨海默病药氢溴酸加兰他敏

1.4.1理化性质

1.4.2药理研究

1.4.3药代动力学研究

1.4.4临床研究

第二章 氢溴酸加兰他敏药物性质的考察

2.1氢溴酸加兰他敏稳定性的考察

2.1.1实验仪器与材料

2.1.2实验方法

2.1.3实验结果

2.1.4讨论

2.2氢溴酸加兰他敏鼻粘膜毒性的考察

2.2.1实验仪器与材料

2.2.2试验方法

2.2.3实验结果

2.2.4讨论

2.3小结

第三章 氢溴酸加兰他敏凝胶剂处方的考察

3.1凝胶基质的考察

3.1.1实验仪器与材料

3.1.2实验方法

3.1.3实验结果

3.1.4讨论

3.2吸收促进剂毒性的考察

3.2.1实验仪器与材料

3.2.2实验方法

3.2.3实验结果

3.2.4讨论

3.3防腐剂毒性的考察

3.3.1实验仪器与材料

3.3.2实验方法

3.3.3实验结果

3.3.4讨论

3.4小结

第四章 氢溴酸加兰他敏在大鼠体内鼻腔给药脑靶向研究

4.1氢溴酸加兰他敏在血浆内药物浓度测定方法的建立

4.1.1实验仪器与材料

4.1.2实验方法

4.1.3实验结果

4.2氢溴酸加兰他敏在脑组织内药物浓度测定方法的建立

4.2.1实验仪器与材料

4.2.2实验方法

4.2.3实验结果

4.2.4讨论

4.3氢溴酸加兰他敏鼻腔给药后脑靶向性的研究

4.3.1实验仪器与材料

4.3.2实验方法

4.3.3实验结果

4.3.4讨论

4.4小结

第五章 氢溴酸加兰他敏鼻腔喷雾剂处方的确定及稳定性考察

5.1氢溴酸加兰他敏凝胶剂处方筛选

5.1.1实验仪器与材料

5.1.2实验方法

5.1.3实验结果

5.1.4讨论

5.2氢溴酸加兰他敏的含量测定方法的建立

5.2.1实验仪器与材料

5.2.2实验方法

5.2.3实验结果

5.2.4讨论

5.3氢溴酸加兰他敏的稳定性考察

5.3.1实验材料和仪器

5.3.2实验方法

5.3.3实验结果

5.3.4讨论

5.4小结

第六章 总结

6.1主要研究工作及结果

6.1.1氢溴酸加兰他敏药物性质的考察

6.1.2氢溴酸加兰他敏凝胶剂处方的考察

6.1.3氢溴酸加兰他敏在大鼠体内鼻腔给药脑靶向研究

6.1.4氢溴酸加兰他敏鼻腔喷雾剂处方的确定及稳定性考察

6.2研究工作的创新性

6.3实验尚需完善之处

参考文献

致 谢

研究成果及发表的学术论文

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