等级资料的等效性检验方法研究

摘要

人用药品注册技术规定国际协调会议ICH E5指导原则提出了桥接试验的概念，指出可以按需在新地域进行小规模的附加试验研究，若能证明新地域的小规模试验结果与原地域的剂量.反应关系，有效性和安全性数据具有相似性或没有实质性的差别，就可以实现将原地域的临床试验数据外推至新地域.而在统计学上可以将“相似性”或“没有实质性的差异”解释为等效性，因此，等效性试验的评价是目前桥接试验评估中重要的方法之一。目前的对定量资料和二分类资料的等效性检验研究较多，比较公认的方法是用双单侧检验和(1-2α)可信区间法.而对于等级资料的等效性检验，尚无理想的统计分析方法.通常将等级合并转化为二分类资料后再分析，则无疑会损失信息，有时甚至会降低检验的功效。为此，本文着重探讨等级资料的等效性检验方法.主要研究内容如下： (1)针对等级资料的等效性试验提出了“行平均得分差值”法与“行平均秩比值”法，采用Bootstrap再抽样方法估计拒绝域，达到等效性检验的目的。以三个实例展示了两法在评价临床试验中等级资料的等效性检验中的应用. (2)通过Monte-earlo模拟试验，以平行组设计中临床疗效为4个等级的资料为例，考察： ①在两组分布不同，样本含量均取100，H0假设成立时，考察两法的Ⅰ型误差； ②在两组分布相同，样本含量相等，均取100(25)200(100)400的情形以及两组样本含量之比为100:100(100)400的情况，考察两法的检验效能； ③在两组分布不同，样本含量相等，均取40(20)100的情形，以及两组样本含量不等，比例为100:100(100)400的情况，考察两法的检验效能； ④在两组分布不同，两组样本含量相等，均取考察100(100)400，以及总样本量固定时，两组比例从1:1(1)4时，考察样本含量及相关参数变化对检验效能的影响。 (3)探讨了等效界值确定、等级数对结果的影响，以及样本含量的估算问题. 本研究的主要结果如下： (1)“行平均得分差值”法控制Ⅰ型误差的能力较弱，不推荐使用。 (2)依据美国FDA提出的80/125准则，“行平均秩比值”法能较好地控制Ⅰ型误差，推荐使用。 (3)分布相同时，等级变异越小，检验效能越高；反之，等级变异越大，检验效能越低.分布不同但总体参数之差没有超出等效界值时，两组分布型越接近时，检验效能越高； (4)与所有统计检验方法相同，随着样本含量的增加，检验效能逐渐增大；在相同样本含量的情况下，两组样本含量相同时检验效能高；当一组样本含量固定，另一组样本含量增加时，检验效能也随之增加。这一特性在不同的分布型的比较时都是类似的。 (5)“行平均秩比值”法对于等级数具有稳健性，因此适用性较广. (6)等级资料等效性检验的样本含量可以通过模拟的方法产生.本研究提供了部分样本含量估计表，可供实际工作者查阅。 本研究的特点可归纳为： ①对等级资料的等效性检验提出了“行平均秩比值法”，采用Bootstrap再抽样方法估计拒绝域，达到等效性检验的目的。并采用模拟试验的手段考察了方法的统计性能，结合实例进行分析。 ②根据两组的不同分布，通过模拟试验估计所需的样本含量，并给出了一定参数组合下，R法用于等效性检验的样本含量查阅表，以便实际工作者查阅。 ③根据本研究结果，对我国现行药品开发和审评中的有关问题提出了意见和建议.

目录

声明

1.前言

1.1等效性检验在临床试验中的意义

1.2等效性检验的发展史和目前FDA的要求

2.方法介绍

2.1基本原理

2.2应用实例

3.模拟试验

3.1研究目的

3.2实施步骤

3.3参数设置

4.模拟试验结果

4.1不同条件下，两种方法的I型误差

4.2不同条件下，两种方法的检验效能

5.讨论

5.1等效界值的确定

5.2方法学上的考量

5.3样本含量的估计

5.4等级数对结果的影响

5.5等级资料二分法转化率资料的检验

6.小结

6.1本研究的结论

6.2本研究的特点和局限性

参考文献

综述 新药临床试验中的桥接试验

致谢

附录 已完成文章