两种高水溶性芹菜素粉体的制备、表征及生物利用度评价

摘要

芹菜素(Apigenin)是一种黄酮类物质，具有很多生物活性和药理活性，但是由于芹菜素水溶性差及生物利用度较低限制了它在生物医学上的应用，因此本论文采用了超临界反溶剂法与包合技术相结合的方法制备了芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉，以及利用固体分散体法制备介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体，进而提高芹菜素的生物利用度。本文所做的研究工作和结果如下:
　　本文采用羟丙基-β-环糊精作为包合材料，通过超临界反溶剂法制备了芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉，并对其进行体外表征及体内生物利用度评价。主要工作和结果如下:首先，通过芹菜素与羟丙基-β-环糊精相溶解平衡实验，确定芹菜素与羟丙基-β-环糊精的摩尔比例为1∶1时，芹菜素可以完全被包合。其次，采用超临界反溶剂法与包合技术相结合的方法，以N，N-二甲基甲酰胺(DMF)为溶剂，超临界CO2为反溶剂，通过单因素设计考察结晶釜压力、结晶釜温度及芹菜素浓度对芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉中芹菜素的载药量、包封率及粒径的影响，并得到最优条件:结晶釜压力为22.5MPa，结晶釜温度为50C，芹菜素浓度为20mg/mL;在最佳条件下进行验证实验，所得结果:超微粉的载药量为13.97％±0.17％，包封率为93.22％±1.17％，平均粒径大小为392.13±7.56nm，中位粒径大小为390.24±10.16nm。实验通过扫面电镜(SEM)、红外光谱分析(FTIR)、X射线衍射(XRD)、核磁共振(1HNMR)、示差扫描量热法(DSC)及热重分析(TG)对芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉进行表征。表征结果表明:芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物形成并且以一种无定型态的形式存在。此外进行了溶剂残留实验、溶解度、体外溶出实验及生物利用度实验。实验数据说明芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉中的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)残留量符合人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)要求的最低标准0.088％;芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉的溶解度及体外溶出速率都明显高于芹菜素原粉，其分别约为芹菜素原粉的152.43倍和7.6倍。并且，芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉的口服相对生物利用度明显高于芹菜素原粉，约为芹菜素原粉的6.45倍。
　　本文采用固体分散技术制备介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体。实验利用介孔二氧化硅的强物理吸附性及大的比表面积，并以介孔二氧化硅与芹菜素的质量比为影响因素，以载药量、包封率及溶解度为指标进行实验。结果表明，当芹菜素与介孔二氧化硅质量比为1∶1时，得到的介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体的溶解度最好，其芹菜素的溶解度能够达到25.11μg/mL，是芹菜素原粉溶解度的5.96倍;其载药量及包封率分别为29.71％和42.27％。然后，实验通过SEM、TEM、FTIR、XRD、DSC及TG对介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体进行表征。SEM和TEM结果表明介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体是比较规则的球体形状;而FTIR、XRD、DSC及TG结果分析，芹菜素基本被吸附在介孔二氧化硅的孔中，并以无定形态形式存在。此外对介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体也进行了溶剂残留实验、溶出速率及生物利用度实验，实验结果显示，介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体中的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)残留量符合人用药物注册技术要求国际协调会(ICH)要求的最低标准0.088％;体外释放结果表明，介孔二氧化硅对芹菜素的释放有一定的缓释作用;生物利用度实验结果可知，介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体的口服相对生物利用度是芹菜素原粉的8.32倍。
　　此外，本文对芹菜素的两种粉体在纯度、溶解度及口服相对生物利用度进行了对比，得出的结论是，介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体的溶解度比芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉的溶解度低，但其纯度及口服相对生物利用度比芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物高，两者各有优势，都具有很好的参考价值和应用价值。

目录

摘要

1 绪论

1．1 引言

1．2 芹菜素综述

1．2．1 芹菜素分子式及结构式

1．2．2 芹菜素理化性质

1．2．3 芹菜素的功能

1．2．4 芹菜素制剂文献综述

1．3 β-环糊精及衍生物

1．3．2 磺丁基-β-环糊精(SBE-β-CD)

1．4 介孔二氧化硅简介

1．5 课题的提出及研究意义

1．5．1 课题的提出

1．5．2 课题研究意义

1．6 课题的研究内容及技术路线

1．6．1 课题内容

1．6．2 课题研究的技术路线

2 芹菜素羟丙基-β-环糊精包合物超微粉制备、表征及评价

2．1 引言

2．2 超临界技术制备超微粉的方法

2．2．1 超临界流体快速膨胀法(RESS)

2．2．2 超临界反溶剂法(SAS)

2．3 实验材料

2．4 实验仪器

2．5 实验方法

2．5．2 芹菜素羟丙基-β-环糊精溶解液配制

2．5．4 载药量及包封率的测定

2．5．5 粒径大小测定

2．5．6 样品表征

2．5．7 气相色谱检测

2．5．8 体外溶出和溶解度测定

2．5．9 生物利用度评价

2．6 实验结果与分析

2．6．2 芹菜素标准曲线

2．6．3 单因素实验设计及结果分析

2．6．4 最佳操作条件验证

2．6．5 表征结果及分析

2．6．6 溶剂残留测定结果

2．6．7 溶解度和溶出速率测定结果

2．6．8 生物利用度评价

2．7 本章小结

3 介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体制备、表征及评价

3．1 引言

3．2．1 实验仪器

3．2．2 实验材料

3．3 实验方法

3．3．1 介孔二氧化硅的活化

3．3．2 介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体的制备

3．3．3 介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体载药量及包封率测定

3．3．4 介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体的饱和溶解度的测定

3．3．5 介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体的表征

3．3．6 介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体的体外释放

3．3．7 生物利用度实验

3．4 结果与分析

3．4．1 介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体载药量、包封率及溶解度结果

3．4．2 介孔二氧化硅负载芹菜素固体分散体的表征

3．4．3 体外释放结果与分析

3．4．4 生物利用度评价

3．5 本章小结

4 两种水溶性芹菜素粉体的对比与分析

4．1 技术方面

4．2 纯度方面

4．3 溶解度及其增容原理

4．4 生物利用度方面

4．5 潜在的用途

结论

参考文献

攻读学位期间发表的学术论文

致谢

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