中药联合康柏西普治疗糖尿病黄斑水肿的临床研究

摘要

糖尿病黄斑水肿(Diabetic macular edema，DME)是导致糖尿病患者视力丧失的主要原因之一。其发病机制是复杂多因素的。目前的主要治疗方法有激光光凝、玻璃体视网膜手术、眼内注射药物等，这些方法均取得了一定疗效。其中抗血管内皮生长因子(Vascular endothelial growth factor,VEGF)治疗革命性的改变了DME患者的治疗模式和疗效。大量三期临床试验表明，抗VEGF药物治疗可提高最佳矫正视力（Best corrected visual acuity,BCVA），降低中心视网膜厚度(Central retinal thickness，CRT)，证明了其对视功能与黄斑结构的有益影响。但抗VEGF药物疗效较短，需要反复注射。随着中医药在这一领域的不断探索和应用，其优势和疗效逐渐显现。中医药治疗重视整体观念，与抗VEGF药物联合应用，有助于提高临床疗效，但目前尚缺乏规范设计的循证医学证据。DME视功能评估主要采用BCVA，但其只能代表黄斑中心凹“点”的功能，微视野计的应用使更全面的定量评估黄斑区功能成为可能。但目前DME黄斑区结构和视功能的关系尚未完全阐明。本研究在中医理论指导下，通过随机对照双盲试验设计，将中医古籍中眼科经典方补阳汤应用于DME的治疗，验证其临床疗效。并分析了DME患眼视功能与黄斑结构特征的关系，应用微视野计初步探讨了中药对DME患者视网膜敏感度及固视稳定性的影响。
　　目的:
　　1.评价中药联合康柏西普治疗DME的有效性和安全性，验证中药在治疗DME中的作用。
　　2.评估DME患眼视功能参数（MAIA微视野计参数及BCVA）和黄斑区形态结构特征(OCT)的关系。
　　3.初步评估中药联合康柏西普治疗DME，对视网膜敏感度及固视特征的影响。
　　方法:
　　1.采用随机对照双盲前瞻性研究，将符合纳入标准的156例DME患者，随机分为治疗组（中药联合玻璃体腔注射康柏西普）和对照组（安慰剂联合玻璃体腔注射康柏西普），两组均进行1次玻璃体腔注射康柏西普，两组分别口服中药或安慰剂3个月，观察在治疗前、治疗后1周、1月、2月、3月的BCVA、CRT、中医证候，并记录眼部及联合用药情况，以BCVA较基线变化为主要疗效指标，评价两组治疗DME的有效性。以治疗前后肝肾功能，作为评价中药安全性指标。
　　2.采用前瞻性、开放性研究，共纳入38例（61眼）DME患者，所有患者进行最佳矫正视力、MAIA微视野参数、OCT检查，DME形态特征包括:中心凹1000μm内CRT、中心视网膜容积、外界膜和内感光层/外感光层结联（photoreceptor inner segment/outer segment junction，IS/OS）的完整性、硬性渗出沉积;MAIA微视野参数为:平均阈值-视网膜敏感度，黄斑完整性指数，1°、2°半径内固视点所占百分比(P1、P2)，63％、95％固视点组成的二元椭圆形轮廓面积(A63、A95)。
　　3.采用随机对照双盲试验，每组纳入20例DME患者，分组同第一部分，利用微视野计和OCT，观察3个月，在治疗前、治疗后每月记录BCVA、CRT、视网膜敏感度、固视特征P1、P2。
　　结果:
　　1.治疗后两组BCVA字母数较基线明显提高，治疗组提高字母数在1个月、3个月时显著高于对照组。治疗组在治疗1周、1月、2月、3月BCVA较基线提高的中位数分别是5(2)、10(5)、6(1)、7.5(0.75)。对照组在治疗1周、1月、2月、3月BCVA较基线提高的中位数分别是6(3)、6(1)、4(1.5)、3(-1)。两组BCVA较基线提高字母数间差异1周(P=0.901)，1月（P=0.022），2月（P=0.053），3月(P=0.020)。治疗后两组CRT较基线明显下降，治疗组CRT较基线下降在2个月、3个月时比对照组更显著。两组CRT在7天、1月、2月、3月分别较基线下降:治疗组分别是131.25±19.5μm、154.57±19.77μm、101.47±23.18μm、97.15±23.89μm;对照组分别是:88.9±16.41μm、118.67±18.21μm、39.82±16.27μm、2.5±5.49μrn。在3个月时治疗组与对照组提高≥5个字母的比例分别为64.3％、34.9％(P=0.006);≥10个字母的比例分别为40.5％，20.9％(P=0.042)，组间均有显著性差异。两组治疗前后中医证候评分比较，治疗组在改善中医症状方面明显优于对照组。两组服用中药或安慰剂3个月后复查肝肾功，组间比较没有显著性差异。
　　2.在DME功能参数与形态改变的研究中发现，黄斑完整性指数在外界膜及IS/OS层缺损组比完整性组更大，差异有显著性。IS/OS层缺损组与完整组相比，总视网膜敏感度、中心视网膜敏感度、P2更低，logMAR BCVA、A63、A95、CRT更高，差异有显著性。外界膜缺损组与完整组相比，中心视网膜敏感度更低，logMAR BCVA、CRT更高，差异有显著性。这些参数在有无硬性渗出沉积的组间没有显著性差异。CRV在各组间无显著性差异。在中心凹的中心、鼻侧、颞侧相对应区域视网膜厚度与视网膜敏感度呈显著负相关，而在中心凹上方、下方相对应区域，视网膜厚度与视网膜敏感度无相关性。CRT与视网膜敏感度在IS/OS层完整组显著负相关，在IS/OS缺损组没有明显的相关性。多元线性回归分析显示IS/OS层完整性是影响黄斑完整性指数的独立因素。
　　3.两组间经治疗后视网膜敏感度均轻度增加，但对照组治疗前后及两组组间均无显著性差异。两组治疗后P1、P2值均显著性增加，治疗组P1较基线增加在2个月、3个月时显著高于对照组。治疗组P2较基线增加在3个月时显著高于对照组。
　　结论:
　　1.中药联合康柏西普治疗DME的疗效明显优于单独康柏西普治疗，可以提高BCVA，降低黄斑水肿，延缓黄斑水肿复发，改善患者全身症状，安全可靠。
　　2.DME患者视功能与黄斑区结构具有相关性，黄斑区IS/OS层及外界膜完整性与视功能的维持相关。在IS/OS完整时，CRT越高，BCVA、视网膜敏感度越低，在IS/OS缺损时，CRT与BCVA及视网膜敏感度无相关性。黄斑完整性指数可用于评估黄斑区的视功能。
　　3.玻璃体腔注射康柏西普可提高DME患者固视稳定性，中药有助于维持固视稳定性。临床中对DME进行干预治疗后，可以采用微视野计对视功能进行准确、有效的定量评估。固视稳定性可能是评估早期视功能改变的重要参数。

目录

声明

摘要

缩略词表

综述一糖尿病黄斑水肿中西医药物治疗研究进展

1中医药治疗进展

2西医新型药物研究进展

3展望

综述二微视野计在糖尿病黄斑水肿的临床应用

1微视野对糖尿病黄斑水肿视功能评估

2微视野计在糖尿病黄斑水肿早期诊断应用

3微视野对糖尿病黄斑水肿治疗评价

4展望

前言

第一部分中药联合康柏西普治疗糖尿病黄斑水肿的随机对照研究

1研究对象与方法

2结果

3讨论

4结论

第二部分糖尿病黄斑水肿视功能与黄斑区结构的相关性研究

1研究对象与方法

2结果

3讨论

4结论

第三部分中药联合康柏西普治疗糖尿病黄斑水肿对视网膜敏感度及固视特征影响的初步研究

1研究对象与方法

2结果

3讨论

4结论

总结与展望

1总结

2本研究的局限性与展望

3创新点

参考文献

个人简历

致谢

附录