携带耐药质粒细菌抗生素耐药性的动力学研究

摘要

当前由耐药细菌导致的感染严重影响了病患的治愈率，细菌对抗生素的耐药性是一个生物医学领域长期存在并急需解决的问题，其中由携带耐药质粒导致的水平基因传播在细菌耐药性的传播中起着重要的作用。近年来，由于细菌对抗生素耐药性的不断提高，而新抗生素研发速度缓慢，增加了对其进行深入研究的重要性和紧迫性，特别是携带耐药质粒细菌抗生素的耐药性一直是困扰医学界多年的疑难问题，引起了国内外相关领域专家的广泛兴趣。事实上，携带耐药质粒在不同亚种细菌中的传播不仅可以在实验室中作为一个生物问题进行研究，也可以转化为数学问题，特别是作为一个动力系统问题进行研究。在这种背景下，本文应用动力学方法研究了在不同抗生素压力下，耐药性适应度代价对细菌种群亚种数量的长期行为及其对耐药性水平的长期影响。
　　第一章为绪论，综述了应用确定性模型来描述耐药细菌选择，演化和传播机理模型的发展史，介绍了四种经典数学模型，并发现在前人的工作主要关注不同耐药亚种细菌在人群中传播和医疗工作人员作为耐药细菌的传播媒介的动力学问题。在讨论国内外研究现状基础上，对论文的整体结构做了安排。同时，介绍了利用确定性模型来描述细菌种群亚种数量的长期行为和其对种群耐药性水平的长期影响文献的必要性。
　　第二章是对携带耐药质粒细菌系统的一般化研究:通过对野生型细菌和携带耐药质粒细菌系统进行一般化建模，讨论了平衡点的存在性条件，研究了其局部稳定的条件。特别地，给出了正平衡点存在的充分条件，在此条件下，系统不存在闭轨道，并且如果该模型存在唯一稳定正平衡点，则它必为全局渐进稳定的平衡点。同时，将已获得一般化模型结论应用两个已有模型中，得到了类似的结论。在生物意义上，得到了细菌耐药性水平为非零和有界，并且不会表现出周期现象的结论。
　　第三章是改进了四维常微分方程，从而研究系统不变子空间上的动力学性质:划分了改进四维系统为三个不变子空间，分析了其动力学行为，证明了三个子空间上的系统的适定性。给出了三个子系统的平衡点的存在性，局部渐进稳定性和全局渐进稳定性条件，得到了野生型细菌与耐药细菌既有竞争关系，又有合作关系，并由适应性代价和抗生素压力的强度来决定的结论，合理解释了抗生素耐药基因理论上会被排出宿主体外，但实际上可能保留在其体内的矛盾问题。
　　第四章是对携带耐药质粒细菌系统演化模型的动力学研究:通过应用常微分方程定性理论，研究改进系统的长期动力学行为，证明了改进四维系统的适定性，给出了边界平衡点的存在条件和局部稳定条件，讨论了正平衡点的存在可能性，同时分析了质粒分离率的作用，发现质粒分离率尽管很小，但其直接导致正平衡点的存在，并进一步在生物学上指出其对于细菌长期演化起着的重要作用。
　　第五章是对携带耐药质粒细菌系统动力学分析的数值模拟研究:使用了三组数据进行数值模拟试验，验证了理论分析的结论，给出了所有平衡点的存在区间和渐进稳定区间，显示了正平衡点的存在就一定伴随着双稳定现象的出现，说明了此种现象的普遍性，并从生物学角度进行了解释。模拟试验还发现了在特定抗生素浓度下，某一亚种细菌的数量不会被抗生素的使用而抑制，反而可能会增加的反常现象。
　　第六章是结束语:对全文的工作进行了总结，指出了主要创新点，并讨论了有待进一步研究的一些问题。
　　抗生素的合理使用一直是临床医生面临的一个实际问题。本项研究通过给出了动力学模型来刻画不同抗生素压力下，耐药性适应性代价对细菌种群亚种数量的长期行为及其对种群耐药性水平的长期影响问题，为临床抗生素的合理使用提供了理论依据。

目录

摘要

第一章 绪论

1．1 课题研究背景

1．1．1 国内外研究现状及存在的问题

1．1．2 存在的问题

1．2 课题研究主要内容及意义

1．2．1 课题研究的主要内容

1．2．2 课题研究的意义

1．3 论文的结构安排

第二章 携带耐药质粒细菌系统的一般化研究

2．1 引言

2．2 野生型细菌和携带耐药质粒细菌的动力学建模

2．3 模型假设

2．4 系统(2．2)的适定性

2．5 平衡点的存在性及其稳定性

2．5．1 无菌平衡点E0

2．5．2 边界平衡点EF

2．5．3 正平衡点的存在性和稳定性

2．5．4 实际例子

2．6 细菌是否能演化出足够强的耐药性战胜抗生素

2．7 小结

第三章 携带耐药质粒细菌演化模型不变子空间分析

3．1 数学模型

3．2 不变子空间

3．3 三个不变子空间不存在闭轨

3．4 不变子空间上平衡点的分析

3．4．1 不变子空间WFC(nF，nC)的动力学行为分析

3．4．2 不变子空间WFP(nF，np)的动力行为分析

3．4．3 不变子空间WCCP(nC，nCP)的动力行为分析

3．5 小结

第四章 携带耐药质粒细菌演化模型动力学研究

4．1 系统(4．1)的适定型

4．2 系统(4．1)可能的平衡点

4．3 边界平衡点的存在性

4．4 正平衡点E+的存在性

4．5 平衡点的局部稳定性

4．6 小结

第五章 携带耐药质粒细菌系统数值模拟研究

5．1 数值模拟一

5．2 数值模拟二

5．3 数值模拟三

5．4 讨论

5．4．1 周期给药可能是参考文献[35]中图二细菌种群出现震荡的原因

5．4．2 初值的选择导致细菌种群演化至不同的平衡点

5．4．3 由抗生素导致的细菌死亡率mC，mP和mCP不应该被忽略

5．4．4 抗生素浓度A决定着正平衡点的存在性和双稳定现象

5．4．5 当正平衡点E+=(n+F，n+C，n+P，n+CP)存在时，当抗生素使用时，四种细菌的比例决定着细菌种群在长时间用药下可能的命运及种群耐药性水平

5．4．6 如果由抗生素导致的亚种细菌死亡率mC，mP和mCP为常数，细菌种群的耐药性将演化至有限常数

5．4．7 在适当情况下，边界平衡点EP=(nPF，0，nPP，0)和ECP=(0，nCPC，0，nCPCP)的分量可能为抗生素浓度A的增函数

5．5 小结

第六章 结束语

6．1 主要研究结果

6．2 创新点

6．3 研究展望

第七章 附录

7．1 预备知识

参考文献

攻读学位期间取得的研究成果

致谢

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