芳环及芳环侧链α-H的溴代工艺研究

摘要

芳环及侧链α-H的溴代反应是最基本的有机合成单元反应之一，在药物和天然产物的合成中具有极其重要的应用。虽然有关芳环及侧链α-H的溴代反应报道较多，但经济、高效、高选择性、安全、环保的溴代方法依然是药物生产领域普遍追求的重要目标。本文以芳香族化合物作为底物，以NaBrO3-NaBr-H2SO4为溴化剂，探讨了芳香族化合物的芳环及侧链α-H的溴代反应，并将该方法应用到两种重要的药物中间体的合成中。论文主要分以下三部分:
　　1、芳香族化合物的芳环及侧链α-H的溴代反应研究:以NaBrO3-NaBr-H2SO4为溴化剂，探讨了芳环上的亲电溴代反应，发现芳环上的供电子取代基有利于亲电溴代反应，反应具有优异的选择性，能很好的将反应控制在一溴代或二溴代产物阶段，但当芳环上具有吸电子取代基时，亲电溴代反应速率减慢，产物的收率降低;通过自由基引发剂的加入和反应条件的优化，实现了芳烃侧链α-H的溴代反应，对于芳环上带有强供电子基（如:甲氧基）的甲基苯，也能选择性地在侧链α-H上进行自由基溴代;实现了一锅法在芳环及芳环侧链α-H上进行溴代反应，为多溴代芳烃的合成提供了一种简单、安全的工艺。
　　2、甲砜霉素中间体对甲砜基苯甲醛的制备:以NaBrO3-HBr-H2SO4为溴化剂、1，2-二氯乙烷为溶剂、偶氮二异丁腈与过氧化二苯甲酰为混合引发剂，对对甲砜基甲苯进行自由基溴代反应，所得溴代产物在28％的氢溴酸中水解，得到了对甲砜基苯甲醛，两步反应总收率达到76％，为对甲砜基苯甲醛的工业化生产提供了一种安全、简单、成本低廉的新工艺。
　　3、匹维溴铵中间体4，5-二甲氧基-2-溴溴苄的制备:以NaBrO3-NaBr-H2SO4为溴化试剂、偶氮二异庚腈为引发剂、四氯化碳为溶剂，从价格相对低廉的3，4-二甲氧基甲苯出发，一锅法合成得到了4，5-二甲氧基-2-溴溴苄，产率达到82％。该方法操作简单、安全，原料价廉易得，大大降低了生产成本，具有较大的产业化前景。

目录

摘要

第一章 前言

1．2．1 芳环溴代的方法

1．2．2 苄基溴的合成方法

1．3 课题的提出

第二章 芳环及芳环侧链α-H的溴代工艺研究

2．1 引言

2．2 芳环上的亲电溴代反应条件

2．2．1 反应条件优化

2．2．2 底物扩展

2．3 芳环侧链α-H的自由基溴代反应

2．3．1 反应条件优化

2．3．2 底物扩展

2．4 “一锅法”进行芳环取代反应和苄位自由基取代反应

2．5 本章小结

第三章 对甲砜基苯甲醛的工艺优化

3．2 对甲砜基苯甲醛的工艺优化

3．3 工艺放大实验

3．4 本章小结

第四章 4,5-二甲氧基-2-溴溴苄的制备工艺

4．2 4,5-二甲氧基-2-溴溴苄的制备工艺条件优化

4．3 本章小结

第五章 全文总结

第六章 实验部分

6．2．1 芳环取代反应通用步骤

6．2．2 苄位自由基一溴代反应通用步骤

6．2．3 苄位自由基二溴代反应通用步骤

6．2．4 芳环和苄位同时溴代反应通用步骤

6．3 对甲砜基苯甲醛的制备实验部分

6．3．1 工艺放大反应步骤

6．4 4,5-二甲氧基-2-溴溴苄的制备实验部分

参考文献

附录

攻读学位期间取得的研究成果

致谢

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