手性Salen-Co催化剂的制备及其在手性药物合成中的应用

摘要

本论文研究了手性Salen-Co<'Ⅲ>催化剂的制备，并且以该催化剂水解动力学拆分(HKR)外消旋环氧氯丙烷，分别以拆分所得高光学纯度的(S)-(+)-环氧氯丙烷和(R)-(-)-3-氯-1，2-丙二醇为手性原料，合成了镇咳药左旋羟丙哌嗪、L-(-)-肉碱、(S)及(R)-普奈洛尔。 首先以2,4-二叔丁基苯酚与六次甲基四胺反应得到 3，5-二叔丁基水杨醛：用具有光学活性的 L-(+)-酒石酸拆分外消旋的1，2-二氨基环己烷，得到(R，R)-1，2-二氨基环己烷的酒石酸盐；在碱性条件下与3,5-二叔丁基水杨醛缩合得到配体；再和四水合乙酸钴络合，生成(R，R)-Salen-Co<'Ⅱ>络合物；最后在乙酸存在的条件下，用空气氧化得到手性Salen-Co<'Ⅲ>催化剂。 以手性Salen-Co'Ⅲ>催化剂水解动力学拆分外消旋环氧氯丙烷，考察了反应温度、反应时间及催化剂用量对HKR反应的影响，确定了最佳反应条件；反应温度为25℃、反应时间为45 h、水用量为外消旋环氧氯丙烷的0.55倍摩尔、催化剂用量为外消旋环氧氯丙烷的 0.1mol﹪。 以(R)-3-氯-1，2-丙二醇为手性原料与 N-苯基哌嗪反应得到左旋羟丙哌嗪；以(S)-(+)-环氧氯丙烷为手性原料，经胺化、氰化、水解及离子交换制得 L-(-)-肉碱；(S)-(+)-环氧氯丙烷为手性原料先水解得(S)-3-氯-1，2-丙二醇，后与1-萘酚反应得(S)-3-(1-萘基)-丙烷-1，2-二醇，最后分别经氯化亚砜和异丙胺作用得(S)-普萘洛尔；同样以(S)-(+)-环氧氯丙烷为手性原料直接与 1-萘酚反应得(R)-3-(1-萘基)-丙烷-1，2-二醇，再分别与氯化亚砜和异丙胺作用得(R)-普萘洛尔。

目录

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摘要

第一章前言

1.1手性的意义

1.1.1对映体的药效学差异

1.1.2对映体的药动学差异

1.2手性药物的现状及发展前景

1.3手性药物的合成

1.3.1化学不对称催化合成

1.3.2酶催化不对称合成

参考文献

第二章工作设想

2.1论文选题

2.2实验设计

第三章手性Salen-CoⅢ催化剂的制备

3.1引言

3.2合成方法综述

3.3实验部分

3.4结果与讨论

参考文献

第四章环氧氯丙烷的水解动力学拆分

4.1引言

4.2合成方法综述

4.3末端环氧化物水解动力学拆分反应机理

4.4实验部分

4.5结果与讨论

4.5.1环氧氯丙烷HKR反应条件研究

4.5.2催化剂的回收

参考文献

第五章镇咳药左羟丙哌嗪的合成

5.1引言

5.2合成方法综述

5.3实验部分

5.4结果与讨论

参考文献

第六章L-(-)-肉碱的合成

6.1引言

6.2合成方法综述

6.3实验部分

6.4结果与讨论

参考文献

第七章(S)-和(R)-普萘洛尔的合成

7.1引言

7.2合成方法综述

7.3实验部分

7.3.1(S)-普萘洛尔的合成

7.3.2(R)-普萘洛尔的合成

7.4结果与讨论

参考文献

第八章结论与展望

8.1结论

8.2展望

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致谢

附图