三环类药物及中间体合成新工艺研究

摘要

三环类化合物是重要的药物及中间体结构类别，抗阻胺药物氯雷他定、酮替芬和抗抑郁药物阿米替林是典型的三个三环类药物。该类药物合成过程中的重要中间体结构类似。 论文在文献阅译和工艺原理分析的基础上，综合评述了氯雷他定、酮替芬、阿米替林及重要中间体的应用和合成方法。分别研究了氯雷他定(1-1)中间体8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮及氯雷他定，酮替芬(1-2)中间体9，10-二氢-4H-苯基[4，5]环庚酮[1，2-b]噻吩-4-酮，阿米替林(1-3)中间体10，11-二氢。二苯并[a,d]-5-环庚酮的合成新工艺。探讨了Wittig-Homer、环化、偶合等关键反应及机理过程。经1H NMR,MS and IR等有机光波谱验证了产品及中间体的结构。 以2-氰基-3-甲基吡啶为原料，经自由基反应、Wittig-Homer反应、水解、还原、环化反应等合成了氯雷他定的重要中间体8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮。总收率为20％。 以8-氯-10，11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮为原料，在低价钛化合物催化作用下在四氢呋喃溶剂中偶合合成了氯雷他定。总收率达35％。合成新工艺避免了使用超酸等试剂。 以邻氰基氯苄为原料，经Wittig-Homer反应、水解、还原、环化反应合成了酮替芬(1-2)的中间体9，10-二氢-4H-苯基[4，5]环庚酮[1，2-b]噻吩-4-酮和阿米替林(1-3)的中间体10，11-二氢-二苯并[a，d]-5-环庚酮。总收率分别为36％和10％。实验考察了工艺配比、反应温度、压力、反应时间等工艺参数对产品收率的影响，优化选择了较优工艺参数组合。合成新工艺避免了使用对水敏感物质、剧毒物质以及超酸等。为产品的工业化开发提供了理论依据与可行的工艺参数组合。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一章前言

第二章文献综述

2.1 8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮及氯雷他定

2.1.1引言

2.1.2 8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮的合成

2.1.3氯雷他定的合成

2.1.4小结

2.2 9,10-二氢-4H-苯基[4,5]环庚酮[1,2-b]噻吩-4-酮

2.2.1引言

2.2.2 9,10二氢-4H-苯基[4,5]环庚酮[1,2-b]噻吩-4-酮的合成

2.2.3小结

2.3 10,11-二氢-二苯并[a,d]-5-环庚酮的合成

2.3.1引言

2.3.2 10,11-二氢-二苯并[a,b]-5-环庚酮的合成

第三章8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮的合成

3.1引言

3.2合成路线

3.3合成机理

3.3.1化合物6的合成机理

3.3.2化合物5的合成机理

3.3.3化合物4的合成机理

3.3.4化合物3的合成机理

3.3.5化合物2的合成机理

3.3.6化合物1的合成机理

3.4实验药品与仪器

3.5实验方法

3.5.1 2-氰基-3-溴甲基吡啶(6)的制备

3.5.2 2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]吡啶甲腈(4)的制备

3.5.3 3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酸(3)的制备

3.5.4 3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(2)的制备

3.5.6 8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮(1)的制备

3.6结果与讨论

3.6.1影响2-氰基-3-溴甲基吡啶(6)的制备的因素

3.6.2影响化合物(5)制备的因素

3.6.3影响2-[2-(3-氯苯基)乙烯基]吡啶甲腈(4)制备的因素

3.6.4影响第3-[2-(3-氯苯基)乙烯基]-2-吡啶甲酸(3)制备的因素

3.6.5影响3-[2-(3-氯苯基)乙基]-2-吡啶甲酸(2)制备的因素

3.6.6影响8-氯-10,11-二氢-4-氮杂-5H-二苯并[a,d]-5-环庚酮（1）制备的因素

3.7化合物1的鉴定

1.IR图谱

2.1H-NMR谱

3.8本章小结

第四章氯雷他定的合成研究

4.1引言

4.2合成路线的选择

4.3合成机理

4.4实验部分

4.4.1实验试剂与仪器

4.4.2实验方法

4.4.3实验结果和讨论

4.4.4化合物的结构鉴定

4.5本章小结

第五章9,10-二氢-4H-苯基[4,5]环庚酮[1,2-b]噻吩-4-酮的合成

5.1引言

5.2合成工艺路线的选择

5.3实验原理

5.4实验药品与仪器

5.5实验方法

5.5.1(邻氰基苄基)瞵酸二乙酯(5)的制备

5.5.2 2-[2-(2-噻吩基)乙烯基]苯甲腈(4)的制备

5.5.3 2-[2-(2-噻吩基)乙烯基]苯甲酸(3)的制备

5.5.4 2-[2-(2-噻吩基)乙基]苯甲酸(2)的制备

5.5.5 9,10-二氢-4H-苯基[4,5]环庚酮[1,2-b]噻吩4-酮(1)的制备

5.6结果与讨论

5.6.13.3.1影响(邻氰基苄基)瞵酸二乙酯(5)的制备的因素

5.6.2影响2-[2-(2-噻吩基)乙烯基]苯甲腈(4)制备的因素

5.6.3影响2-[2-(2-噻吩基)乙烯基]苯甲酸(3)制备的因素

5.6.4影响2-[2-(2-噻吩基)乙基]苯甲酸(2)制备的因素

5.6.5影响9,10-二氢-4H-苯基[4,5]环庚酮[1,2-b]噻吩-4-酮(1)制备的因素

5.7化合物结(3)构鉴定

5.8本章小结

第六章10,11-二氢-二苯并[a,b]-5-环庚酮的合成

6.1引言

6.2合成路线

6.3实验原理

6.4实验药品与仪器

6.5实验方法

6.6实验结果和讨论

6.7化合物(3)结构鉴定

6.8本章小结

第七章结论与展望

参考文献

致谢

攻读学位期间发表及待发表的论文