新型杀螨剂螺螨酯的合成工艺及其衍生物的合成与生物活性研究

摘要

由拜尔公司开发的杀螨剂螺螨酯（spirodiclofen）和杀虫、杀螨剂螺甲螨酯（spiromesifen）具有独特的螺环季酮酸结构。其新颖的作用机制和优异的生物活性对新农药的创制和开发具有重要的指导意义和研究价值。
　　 本文首先对螺螨酯及其中间体进行了合成方法的评析、总结以及改进，最终开发了一条生产成本相对较低、操作简单和对环境友好的工艺路线。即采用环己酮为起始原料，经氰基化、酯化、苯乙酰化、缩合和丁酰化制得螺螨酯原药，有些中间体的合成工艺为独创，以环己酮计总收率为39.0％。在螺螨酯的重要中间体1-羟基环己基氰醇（1）的合成中，考察了不同质子酸、投料比和催化剂的用量对反应的影响，得出了最佳工艺条件，使得收率高达93.5％，在原文献的基础上提高了17％之多，产品纯化后含量高达98％。在1-羟基-环己烷基甲酸乙酯（2a-2）合成中，采用一步醇解法，使用工业盐酸乙醇为反应溶剂，并考察了投料比、温度和时间对反应的影响，使得反应条件温和，操作简单，成本较低，收率达到82.3％，收率比两步法提高了40％，纯化后含量达97.5％。在合成1-[2-（2，4-二氯苯基）-乙酰氧基]-环己烷基甲酸乙酯（3a-2）的反应中，借助高效液相分析方法，考察了溶剂、时间、投料比、催化剂及其用量等对反应的影响。根据得出的实验数据，采用CCD方法进行响应面优化设计，最终得到较佳的工艺条件，通过验证预测值与实验值误差仅为0.7％，系统的研究了该中间体的合成工艺，弥补了文献的不足。在3-（2，4-二氯苯基）-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-醇（4a）的合成中，采用常压法，考察了催化剂、投料比、溶剂、反应时间和后处理对反应的影响，使产品纯度99.6％，掌握反应的较佳工艺条件。在原药的合成中，加入少许DMAP作为催化剂，发现收率明显提高，能达到98％，含量98.6％。经过上述优化及创新，使得本合成路线更适宜于工业化生产，成本大幅下降。
　　 由于有三个螺环季酮酸类新型农药相继上市，说明这类化合物骨架具有良好的农药创制前景，因此，本文借鉴螺螨酯、螺甲螨酯的结构特点，依据新农药创制中分子设计的有关原理，与不同的基团对接制得系列衍生物共61个，所有合成化合物均经核磁共振、质谱等表征。这些化合物经对朱砂叶螨、南方粘虫和蚕豆蚜虫的生物活性测定，发现化合物5a-12、5a-17、5a-26和5a-33对朱砂叶螨、化合物5a-8、5a-15、5a-19、5a-20、5a-22、5a-26、5a-33和5a-34对蚕豆蚜、化合物5a-8、5a-12、5a-15、5a-19、5a-26、5a-27和5a-32对粘虫均有较高的抑制率。尤其是化合物5a-20对蚕豆蚜表现出较高的抑制率（LC50为21.90 mg/L），化合物5a-8对粘虫表现出较高的活性（LC50为18.01mg/L），而母体螺螨酯在蚜虫和粘虫防治上未见报道，因此可以做为先导化合物进一步深入研究。为了进一步研究此类化合物的构效关系，运用X射线衍射仪对具有代表性的化合物进行了晶体结构的研究，初步研究了不同取代基对杀虫活性的影响，这些结果对于进一步指导螺环季酮酸农药的分子设计具有一定的借鉴意义。

目录

文摘

英文文摘

论文项目支持

主要所略语表

概 论

1.1 世界农药的发展现状与未来

1.2 新农药创制的方法

1.3 杀螨剂的研究现状

1.3.1 杀螨剂的重要性

1.3.2 我国杀螨剂的应用现状

1.3.3 杀螨剂的研究现状

1.4 新型杀螨剂螺螨酯

1.4.1 螺螨酯简介

1.4.2 螺螨酯的特性

1.4.3 螺螨酯毒性

1.5 本论文的立体依据与研究思路

第二章 螺螨酯的合成工艺开发研究

2.1 螺螨酯开发的背景和意义

2.2 工艺优化的常用方法

2.2.1 单因素实验

2.2.2 正交实验

2.2.3 响应面分析优化实验

2.3 螺螨酯的合成综述

2.3.1 国内外螺螨酯合成路线现状

2.3.2 螺螨酯合成路线的设计

2.4 实验部分

2.4.1 实验仪器、设备及试剂

2.4.21-羟基环己基氰醇的合成

2.4.31-羟基环己基甲酸乙酯的合成

2.4.42，4-二氯苯乙酰氯的合成

2.4.51-[2-（2，4-二氯-苯基）-乙酰氧基]-环己烷基甲酸乙酯的合成

2.4.63-（2，4-二氯苯基）-2-氧代-1-氧杂螺[4.5]-癸-3-烯4-醇的合成

2.4.7 螺螨酯原药的合成

2.5 本章小结

第三章 螺环季酮酸衍生物的合成及其生物活性研究

3.1 前言

3.1.1 具有生物活性的季酮酸类化合物

3.1.2 具有生物活性的螺环类化合物

3.1.3 具有生物活性的螺环季酮酸类化合物

3.1.4 本章研究思路

3.2 螺环季酮酸衍生物的合成

3.2.1 仪器与试剂原料

3.2.2 螺环季酮酸中间体的合成

3.2.3 螺环季酮酸衍生物的合成

3.3 螺环季酮酸衍生物的单晶结构分析

3.3.1 引言

3.3.23-（2，4-dichlorophenyl）-2-oxo-1-oxa-spiro[4，5]-decyl-3-en-4-ol（4a）

3.3.33-（2，4-Dichlorophenyl）-2-OXO-1-oxa-spiro[4.5]dec-3-en-4-yl acetate（5a-18）

3.3.44-Chloro-benzoic acid 3-（2，4-dichloro-phenyl）-2一oxo-1-oxaspiro[4.5]dec-3-en-4-yl ester（5a-13）

3.3.53-Mesityl-4-hydroxy-1-oxaspiro[4，4]non-3-en-2-one（4b）

3.3.63-Mesityl-2-OXO-1-oxaspiro[4，4]non-3-en-4-yl-2-（4-chlorophenyl）-3-m ethyl butyrate（sb-5）

3.3.7 Mesityl acetic acid 3-mesityl-2-oxo-1-oxaspiro[4，4]non-3-en-4-yl ester（Sb-6）

3.4 螺环季酮酸衍生物的结构与表征

3.5 衍生物的生物活性筛选

3.5.1 校正死亡率的计算与生物活性评价标准

3.5.2 生物活性测定结果

3.6 结果与讨论

3.6.1 螺环季酮酸中间体的合成

3.6.2 衍生物的合成

3.6.3 单晶的培养

3.6.4 生物测定的结果与讨论

3.7 本章小结

参考文献

附录

致谢

攻读硕士学位期间已发表和待发表的论文