蛋白质构象多模态优化算法研究及实现

摘要

高维构象空间搜索是蛋白质构象优化亟需解决的首要问题。因为其能量模型曲面极其粗糙，造成其局部极值解随着问题维数的增加呈指数递增，所以蛋白质构象优化面临最大的挑战是对其能量函数的曲面进行搜索。由于分子及其内部微粒之间关系的复杂性，目前的大部分能量模型并不能精确反映出分子系统的能量状况，造成实验得到的理论全局能量最小值并不一定对应蛋白质天然结构。蛋白质构象优化算法能够找到蛋白质稳定结构的机理是大量的蛋白质亚稳定结构组成的低能量区域共同作用的结果，所以能否找到蛋白质全局最稳定结构的关键是需要算法能够定位尽可能多的蛋白质亚稳定结构，即增加算法的种群多样性。本文主要工作和研究成果如下: (1).综述了蛋白质结构预测的背景意义及发展现状，针对蛋白质结构预测这个高维构象优化问题，详细介绍了其构象搜索算法的发展过程及其前景，并对常见的构象优化方法进行分析，并总结其优缺点。 (2).针对蛋白质结构预测问题，基于ECEPP/3简化力场模型，提出了一种多模态优化算法。为了降低蛋白质构象空间求解的复杂度，算法采用能量极小化过程，有效缩小其可行域的搜索空间;同时为了有效地平衡多模态优化问题的局部收敛性和模态多样性，在排挤差分进化算法的框架下，采用空间局部性原理提升算法的收敛速度，通过随机选取不同交叉策略的集结思想有效改善了种群的多样性。以甲硫氨酸-脑啡肽为例，算法不仅得到其全局能量最小对应的结构，还得到了一系列脑啡肽的局部稳定结构。 (3).在蛋白质构象多模态优化过程中，保持种群的多样性是蛋白质结构预测算法的关键，即算法必须能够定位多个极值点。为满足蛋白质结构预测的多模态需求，本文提出一种新的蛋白质结构多模态预测算法。新算法在排挤差分进化算法的基础上，综合了集结过程和邻域变异思想。以甲硫氨酸-脑啡肽为例，实验结果表明加入领域变异的新算法具有很好的收敛特性和种群多样性。 (4).针对蛋白质结构预测领域的新挑战，基于Rosetta粗粒度力场模型，提出了一种基于片段组装技术的混合优化算法。算法在片段组装技术的基础上，将差分进化算法集成到Rosetta服务器平台中，利用差分进化算法较强的全局搜索能力对蛋白质构象空间进行搜索。实验以三种多肽分子为测试蛋白，并与Rosetta从头预测方法进行对比，表明算法整体性能较好，能够得到很好的实验精度。 (5).最后，对全文的研究工作进行了总结，给出了本文的研究成果以及存在的不足之处，并展望了蛋白质构象优化领域的发展方向以及下一步工作开展的方向。

目录

声明

摘要

第1章 绪论

1．1 研究背景和意义

1．2 国内外研究现状与发展趋势

1．2．1 蛋白质结构同源模建预测方法

1．2．2 蛋白质结构从头预测方法

1．2．3 多模全局优化

1．3 研究内容

1．4 结构安排

第2章 一种新的蛋白质结构预测多模态优化算法

2．1 能量模型

2．1．1 分子立场的发展

2．1．2 ECEPP／3力场模型及其转换

2．2 算法描述

2．2．1 排挤差分进化算法

2．2．2 局部性原理

2．2．3 集结过程(Build-Up Procedures)

2．2．4 能量极小化过程(Energy-Minimization Procedures)

2．2．5 BECDE-SL算法描述

2．3 案例研究

2．4 算法测试及其结果分析

2．5 本章小结

第3章 基于改进排挤差分进化的蛋白质结构多模态预测算法

3．1 邻域变异策略

3．2 数值测试研究

3．2．1 测试问题

3．2．2 实验结果

3．3 算法描述

3．3．1 排挤差分进化算法

3．3．2 集结过程

3．3．3 BNCDE算法描述

3．4 实验结果分析

3．5 本章小结

第4章 基于片段组装技术的蛋白质结构预测混合算法

4．1 Rosetta服务器的发展

4．2 Rosetta力场模型

4．3 片段组装技术

4．4 算法描述

4．4．1 差分进化算法

4．4．2 基于差分进化算法的片段组装技术

4．5 实验结果分析

4．6 本章小结

第5章 总结与展望

5．1 研究工作总结

5．2 展望

参考文献

致谢

攻读学位期间参加的科研项目和成果