原子转移自由基聚合制备姜黄素可控释放材料

摘要

姜黄素(Curcumin)具有抗菌、抗氧化、抗艾滋病毒、抗肿瘤等多方面药理作用。但研究中发现姜黄素难溶于水，在碱性条件下易于降解，在有机溶剂中见光易分解，口服给药时姜黄素被吸收到血液循环的量很少，大部分在胃肠道内被代谢，很少能被组织吸收利用，这几种因素严重制约着姜黄素的推广与应用。目前国内外学者对如何提高姜黄素的水溶性进行一些卓有成效的研究工作，诸多增溶方法都取得了一定的增溶效果并提高了姜黄素生物利用度。但这些方法也还存在一定的不足:(1)难以控制药物的释放速率。(2)载体稀释稳定性差。(3)没有引入靶向基团的能力。原子转移自由基聚合(ATRP)是1995年被发现的一种新颖自由基聚合方式，目前已广泛用于制备各种结构明确的嵌段、接枝、超支化、圆柱状等复杂大分子，是现今最具有工业化前景的可控自由基聚合技术。ATRP因具有单体适用范围广，对聚合物结构、性能控制强的特点，所以它具有解决药物可控释放这个难题的潜力。
　　本文旨在将ATRP反应“活性”/可控的特点用于制备姜黄素可控释放材料，分析了其可行性，研究了其制备过程并对产物进行了有效表征。主要内容如下:
　　1、将姜黄素与2-溴异丁酰溴(EBiB-Br)通过酰基化反应引入溴原子制备成含溴姜黄素衍生物(Br-Curcumin-Br)，然后研究了以Br-Curcumin-Br为引发剂CuBr/Bpy为催化剂引发甲基丙烯酸甲酯(MMA)进行原子转移自由基聚合的反应过程。结果表明:MMA转化率和聚合物分子量都随反应时间增加而增加，聚合物分子量随MMA转化率增加呈线性增加，而且聚合物的分子量分布比较窄(PDI＜2)，证明了此反应是一个“活性”/可控的ATRP反应。
　　2、以Br-Curcumin-Br为引发剂引发聚乙二醇丙烯酸单甲醚酯聚合得到聚合物(PEG)-Curcumin-(PEG)，测量了该聚合物的分子量和组成。结果表明:目标聚合物已经合成，但此反应难以通过控制单体与引发剂投料比来控制产物的分子量。
　　3、对常规ATRP反应装置和相应操作步骤进行改进，通过两步法以Br-Curcumin-Br先后引发3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯、聚乙二醇丙烯酸单甲醚酯单体，合成了(PEG)-b-(Si)-Curcumin-(Si)-b-(PEG)嵌段聚合物，并对中间产物和最终产物做了表征和分析。结果表明:通过核磁方法和差重法分析了第一步产物的组成，计算出聚合物中含Si单体数目和聚合物的数均分子量;通过差重法计算出了第二步产物中含Si单体和含PEG单体的平均数目和聚合物数均分子量，并根据产物的水溶性证明已经成功合了成(PEG)-b-(Si)-Curcumin-(Si)-b-(PEG)。
　　4、研究所合成的两种功能性聚合物(PEG)-Curcumin-(PEG)以及(PEG)-b-(Si)-Curcumin-(Si)-b-(PEG)在水中自乳化形成纳米颗粒的粒径和稳定性。结果表明:(1)聚合物(PEG)-Curcumin-(PEG)分散到水中形成纳米颗粒的zeta电位较低，但粒径分布比较均匀，分散性较窄。当进行超声和透析处理后其粒径大小以及分布变化较大，说明该聚合物通过缔合作用形成的纳米颗粒。(2)聚合物(PEG)-b-(Si)-Curcumin-(Si)-b-(PEG)在水中分散后形成的纳米颗粒zeta电位很小，但粒径分布很均匀，分散性很窄。当进行超声和透析处理后其粒径大小以及分布变化都很小，是一个稳定而均匀的体系，说明该聚合物通过含硅单元间的交联作用形成了交联型核壳结构纳米颗粒，从而可做为姜黄素可控释放材料。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 姜黄素的药理药效和增溶研究概况

1．2．1 姜黄素药理药效

1．2．2 姜黄素的增溶方法

1．2．3 传统增溶方法相应的一些不足和现代药物载体的研究方向

1．3 原子转移自由基聚合(ATRP)

1．3．1 不同活性聚合之间的优劣对比

1．3．2 原子转移自由基聚合机理

1．3．3 原子转移自由基聚合体系的组成

1．3．4 原子转移自由基聚合速率及在控制分子量和分子量分布的原理

1．3．5 原子转移自由基聚合的特征

1．3．6 原子转移自由基聚合的应用

1．3．7 原子转移自由基聚合的最新研究进展

1．4 论文选题的目的与意义

1．4．1 论文选题的目的

1．4．2 论文选题的意义

第二章 实验材料及处理，实验路线及仪器设备

2．1 实验试剂及处理

2．1．1 单体

2．1．2 催化体系

2．1．3 引发剂

2．1．4 溶剂及沉淀剂

2．1．5 其他试剂

2．2 实验路线

2．3 实验仪器

2．3．1 合成

2．3．2 表征

第三章 Br-Curcumin-Br引发MMA的ATRP聚合研究

3．1 引发剂的合成及表征

3．1．1 引发剂的合成

3．1．2 合成中现象的讨论

3．1．3 Br-Curcumin-Br的核磁表征

3．1．4 结论

3．2 MMA的ATRP聚合实验

3．3 酰基化姜黄索引发MMA的聚合的反应速率，分子量及分子量分布研究

3．3．1 Br-Curcumin-Br引发MMA聚合的反应速率的研究

3．3．2 Br-Curcumin-Br引发MMA聚合的分子量及分子量分布的研究

3．4 结论

第四章 原子转移自由基聚合法制备两种两亲性聚合物

4．1 PEG-Curcumin-PEG聚合物的合成及表征

4．1．1 PEG-Curcumin-PEG聚合物的合成

4．1．2 PEG-Curcumin-PEG表征

4．1．3 结论

4．2 PEG-b-Si-Curcumin-Si-b-PEG聚合物的合成及表征

4．2．1 PEG-b-Si-Curcumin-Si-b-PEG聚合物的合成

4．2．2 PEG-b-Si-Curcumin-Si-b-PEG的表征

4．2．3 结论

4．3 本章小结

第五章 自乳化法制备包裹姜黄素的纳米高分子微球并对其进行表征

5．1 自乳化法制备包裹姜黄素的纳米高分子微球

5．1．1 (PEG)-Curcumin-(PEG)自乳化

5．1．2 (PEG)-b-(Si)-Curcumin-(Si)-b-(PEG)自乳化

5．1．3 结论

5．2 激光纳米粒度仪对两种包裹姜黄素的高分子微球分别进行zata电位、粒径及分布的测定

5．2．1 实验思路

5．2．2 测试及结果

5．2．3 结果分析

5．3 本章小结

第六章 结论与展望

6．1 结论

6．2 展望

参考文献

致谢

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