他喹莫德和奥贝胆酸的合成研究

摘要

本论文由两个部分组成，分别为新型血管生成抑制剂他喹莫德的合成研究，以及法尼醇X受体激动剂奥贝胆酸的合成研究。
　　第一部分为他喹莫德的合成研究。他喹莫德是由法国生物制药公司益普生(Ipsen)和瑞典生物技术公司活跃生物(Active Biotech)共同开发的具口服活性的抗前列腺癌新药。目前已经完成了III期临床实验。本文通过对现有的合成路线进行比较和分析，确定了以2,6-二氟苯腈(1)作为起始原料，经亲核取代、水解、缩合成环、酰胺化反应等五步反应最终制得他喹莫德，总收率50.8％。本文对2-甲氧基-6-甲氨基苄腈(2)的纯化方法进行研究，最后确定以与浓盐酸成盐的方法进行纯化，得到较高的纯度(99%)。本文对水解步骤中碱和水的投料量进行优化，使产率提高到71.7%(文献为60%)。此外，在关键中间体4-羟基-5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯(5)的合成中筛选了反应中所需的丙二酸酯和碱，发现以丙二酸二乙酯和乙醇钠参与反应得到的收率最高，且通过减压蒸馏除去生成的乙醇能有效减少副反应的发生。最后合成中间体5的总收率为53.8%（以1计），高于文献收率48%。通过本文的工艺合成出来的他喹莫德杂质较少，通过检测分析只有一个脱羧杂质以及残留的原料酯(5)和原料 N-甲基-4-三氟甲基苯胺(7)，本文定向合成了这个脱羧杂质，经 MS和1H-NMR结构确证，为终产品的质量控制奠定了基础。经本工艺所制备的他喹莫德，其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR确证，其纯度经HPLC测定达99.9%，单杂小于0.1%。
　　第二部分为奥贝胆酸的合成研究。奥贝胆酸是由Intercept制药公司开发的口服性FXR激动剂，用于治疗对熊去氧胆酸(UDCA)反应不充分或不耐受的原发性胆汁性肝硬化(PBC)患者。目前III期临床已经结束，已获得美国快速审核资格，以及美国和欧洲的孤儿药资格认证。奥贝胆酸可能会成为未来超过20年治疗原发性胆汁性肝硬化的首选新方法。本文以价廉易得的鹅去氧胆酸为起始原料，经氧化、酯化、烯醇硅醚化、羟醛缩合、氢化还原、羰基还原制备奥贝胆酸，六步总收率为27%。在氧化步骤中使用溴代丁二酰亚胺作为氧化剂，代替文献中的次氯酸钠，简化了实验操作，同时提高反应收率。酯化步骤文献使用Cs2CO3作为催化剂，柱层析纯化产物，通过实验发现使用价廉、易于保存的K2CO3代替Cs2CO3，反应的收率更高。另外，通过减少苄溴的投料当量至3左右，可以采用重结晶的方法纯化产物，避免柱层析纯化。经本工艺制备的奥贝胆酸，其结构经MS、1H-NMR、13C-NMR和DEPT确证，其纯度经HPLC测定达99.87%，单杂均小于0.1%。此外，本文制备了奥贝胆酸的2个异构体，其结构经MS、1H-NMR和13C-NMR确证，用于奥贝胆酸的异构体的控制。

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英文缩写说明

第一部分 他喹莫德的合成研究

1 绪论

1.1 前言

2 他喹莫德的合成

2.1 他喹莫德的合成路线综述

2.2他喹莫德的制备工艺研究

2.3 实验部分

2.3.4 本章总结

第二部分 奥贝胆酸的合成研究

1 绪论

1.1前言

2 奥贝胆酸的合成

2.1奥贝胆酸的合成路线综述

2.2奥贝胆酸制备工艺研究

2.3实验部分

2.3.4 本章总结

参考文献

硕士期间发表的论文和专利

致谢

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