基于点击化学的双靶点抗AD活性化合物及新型六齿68Ga3+螯合剂的合成研究

摘要

香豆素类化合物由于其较强的单胺氧化酶-B(MAO-B)抑制活性近年来得到广泛的研究，而MAO-B又是治疗阿尔兹海默症(AD)的一个重要靶点，本文基于AD病的发病机制以及香豆素类单胺氧化酶抑制剂的构效关系，设计并通过点击化学合成策略，快速合成得到了一系列香豆素和吡啶酮通过三氮唑环桥连的双靶点抗AD化合物，并分别通过荧光探针法和分光光度法测定了该类化合物对MAO-B的抑制活性和pKa值。此外，论文还设计并合成了一类新型的68Ga3+螯合剂。
　　本论文主要分为三个部分:第一章，简介阿尔兹海默症及其发病机理，简述了抗阿尔兹海默药物的研究，综述了香豆素类单胺氧化酶B抑制剂的研究进展和点击化学在构建香豆素类生物活性分子中的应用。第二章，设计并且快速合成了一类香豆素和吡啶酮通过三氮唑环桥连的双靶点抗AD化合物。首先利用分子对接模拟技术对其活性进行了预测，通过荧光探针法对其MAO-B抑制活性进行测定后发现这六个化合物的MAO-B抑制活性不好，分析了原因。另采用分光光度法测定其pKa和LogP值，预测了该类化合物的pFe3+，结果表明这类化合物均具有较强的铁螯合能力。第三章，简述了68Ga3+螯合剂及其在PET-CT的应用，简介了siderophores（铁载体）和其在药物中的应用。最后通过固相多肽合成法得到了基于铁载体设计的68Ga3+配体异羟肟酸-多肽偶合物。

目录

声明

论文说明

致谢

摘要

缩略词简表(Abbreviations)

第一章 绪论

1．1 抗阿尔兹海默症药物的研究进展

1．1．1 阿尔兹海默症简介

1．1．2 阿尔兹海默症的致病机理研究

1．1．3 抗阿尔兹海默症的药物研究进展

1．2 香豆素类MAO-B抑制抑制剂的研究进展

1．2．2 香豆素类MAO-B抑制剂的研究进展

1．3 点击化学在构建香豆素类生物活性中间体的合成应用

1．3．1 点击化学

1．3．2 香豆素的点击化学应用实例

1．4 单胺氧化酶抑制活性的检测

1．4．1 传统检测方法

1．4．2 荧光探针法

1．5 课题设计及研究意义

本章小结

第二章 香豆素类双靶点抗AD化合物的合成及其活性检测

2．1 引言

2．3 7-端位炔基香豆素的合成

2．4 双靶点抗AD化合物的点击合成

2．5 荧光探针的合成

2．5 点击化合物的MAO-B抑制活性检测

2．5．1 点击化合物的荧光光谱性质检测

2．5．2 预实验酶活定量

2．5．3 点击化合物的MAO-B抑制活性检测

2．6 分光光度法测定pKa和logP

2．7 实验部分

2．7．1 实验仪器

2．7．2 实验试剂

2．7．4 4-甲基-7-丙炔氧基香豆素(55a)的合成

2．7．5 双靶点抗AD化合物的点击合成(58a)的合成

2．7．3 荧光探针(51)的合成

2．8 结果与讨论

2．8．1 点击化合物的荧光光谱性质

2．8．2 预实验酶活定量

2．8．3 点击化合物的MAO-B抑制活性检测

2．9 化合物表征

本章小结

第三章 基于铁载体设计的新型六齿68Ga3+螯合剂的合成

3．1 68Ga3+放射性核素在PET-CT应用研究进展

3．1．1 PET-CT简介

3．1．2 68Ga3+化学

3．1．3 68Ga3+配体及螯合物在PET-CT应用

3．2 siderophores的研究进展

3．2．1 siderophores介绍

3．2．2 siderophore在药物中的应用

3．3 新型镓螯合剂的合成设计

3．3．1 hydroxymate的合成设计

3．3．2 基于Orn侧链连接的多肽模块的固相合成设计

3．3．3 将hydroxymate-多肽偶合物的合成设计

3．4 实验步骤

3．4．1 实验仪器

3．4．2 实验试剂

3．4．3 Hydroxymate(M3)的合成

3．4．4 Fmoc-Orn(Mtt)-OH与树脂连接

3．4．5 碳链的延长

3．4．6 Hydroxymate-多肽偶合物的固相合成

3．4．7 多肽与树脂的切割

3．5 化合物表征

本章小结

总结与展望

参考文献

硕士期间发表的论文和专利

附录