非布司他及A晶合成工艺研究

摘要

非布司他(febuxostat，TMX-67，TEI-6720)是由日本Teijin PHarma公司合成的新一代抗痛风药物，也是近40年来美国食品药品监督管理局(FDA)批准的首个抗痛风新药。它是一种选择性黄嘌呤氧化酶/黄嘌呤脱氢酶抑制剂，显示出了极好的活性，不良反应相对较少，在2012年美国风湿病学院大会(ACR)发布的痛风管理指南中将非布司他列为A级推荐药物。可见非布司他是一种很重要的抗痛风药物，具有良好的开发前景。
　　本论文旨在研究治疗痛风伴高尿酸血症药物非布司他以及其相对稳定晶型A晶的合成工艺改进。首先在参考大量文献的基础上结合企业实际生产条件，对非布司他现有工艺经过总结对比筛选，然后选择以价格低廉、原料易得的对羟基硫代苯甲酰胺为起始原料，经过环合、Duff反应、醚化、氰化、水解制得非布司他，最后通过转晶得到非布司他A晶。该工艺路线各步反应条件温和，操作简单。通过对各步反应条件进行了优化研究确定了非布司他及A晶制备工艺;通过对产品元素组成、红外、核磁共振氢谱和碳谱、质谱、X-衍射谱图的分析，确定了产品结构符合非布司他及A晶的分子特征;通过进一步中试放大生产也验证了该工艺可行，适合工业化生产。

目录

声明

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 防治高尿酸血症的药物

1．3 新一代选择性黄嘌呤氧化酶／黄嘌呤脱氢酶抑制剂非布司他

1．4 文献报道的非布司他的合成路线

1．4．1 合成路线一

1．4．2 合成路线二

1．4．3 合成路线三

1．4．4 合成路线四

1．4．5 合成路线五

1．5 非布司他A晶

1．6 课题的选题意义和路线选择

2．1 引言

2．1．1 合成路线

2．2 仪器和试剂

2．2．1 仪器

2．2．2 试剂与原料

2．3 实验部分

2．3．2 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

2．3．3 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

2．3．4 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备

2．3．5 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸(非布司他)的制备

2．3．6 非布司他A晶的制备

2．3．7 非布司他杂质的制备

2．4 结果与讨论

2．4．1 2-(4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备研究

2．4．2 2-(3-甲酰基-4-羟基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备研究

2．4．3 2-(3-甲酰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备研究

2．4．4 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯的制备研究

2．4．5 2-(3-氰基-4-异丁氧基苯基)-4-甲基噻唑--5-羧酸(非布司他)的制备研究

2．4．6 非布司他A晶的制备研究

2．5 非布司他A晶小试及中试数据表

2．5．1 三批验证小试数据

2．5．2 三批中试数据

2．6 本章小结

3．1 元素分析

3．2 红外光谱(IR)

3．3 质谱(MS)

3．4 核磁共振谱(1H-NMR，13C-NMR)

3．5 X射线粉末晶体衍射

4．1 结论

4．2 展望

参考文献

附录

作者简历

致谢