2-芳基丙酸类药物对映体的色谱法拆分研究

摘要

色谱法是目前药物对映体分离的重要手段之一,而超(亚)临界流体色谱具有高效、快速、操作条件易于变换等特点,在手性分离方面与高效液相色谱相互补充,具有较佳的应用前景.该文综述了近年来获得光学纯萘普生和布洛芬的各种方法,并就高效液相色谱法和超(亚)临界流体色谱法拆分萘普生和布洛芬对映体进行了较为全面的研究.以Chiral-AGP柱(150×4.0mm I.D.)为手性固定相时,利用高效液相色谱法考察了流动相组成、pH值、温度对萘普生和布洛芬对映体拆分的影响.在温度274~313K的实验范围内,R-体先被洗脱;温度越高,容量因子、分离因子和分离度均减小.以Kromasil CHI-TBB柱(250×4.6mm I.D.)为手性固定相的高效液相色谱分离表明,在温度288~328K的实验范围内,S-体先被洗脱;对映体的容量因子和分离因子同样随着温度的升高而减小.利用配置高压紫外检测器的超临界装置,采用动态在线检测方法测定了不同温度和压力下,萘普生和布洛芬在超临界二氧化碳中的溶解度.温度为308~328K,压力为9~19MPa时,萘普生在超临界二氧化碳中的溶解度摩尔分率为10<'-6>~10<'->5;温度为308~333K,压力为8~15MPa时,布洛芬在超临界二氧化碳中的溶解度摩尔分率为10<'-4>~10<'-3>.萘普生和布洛芬的溶解度都随着压力的增大而增大;萘普生和布洛芬溶解度的等温线都有交点.以Kromasil CHI-TBB柱为手性固定相,异丙醇做改性剂,在温度为293~323K,压力为9.0~21.3MPa范围内,用超(亚)临界CO<,2>色谱法拆分了萘普生和布洛芬对映体,考察温度、压力和改性剂浓度对分离的影响.在实验范围内,萘普生的最佳操作条件是压力9.4MPa,温度293K,流动相中异丙醇和CO<,2>之比为11:89(w/w);布洛芬最佳操作条件是压力12.0MPa,温度293K,流动相中异丙醇和CO2之比为2:98(w/w).在最佳操作条件下,250mm高的Kromasil CHI-TBB手性色谱柱不间断工作,其每升色谱柱体积每天的处理量为231g布洛芬.从Gibbs和Van't Hoff方程出发,考察手性拆分的热力学性质,并计算了拆分过程对映体间焓变,焓变差值及熵变差值.

目录

文摘

英文文摘

前言

第一章文献综述

1.1 2-芳基丙酸类药物概述

1.2萘普生和布洛芬的结构和性质

1.3萘普生和布洛芬的生理作用

1.4萘普生和布洛芬的生产概况和市场概况[14～16]

1.4.1萘普生和布洛芬的生产概况

1.4.2萘普生和布洛芬的市场概况

1.5光学纯萘普生和布洛芬的不对称合成法

1.5.1化学剂量型不对称反应

1.5.2催化不对称反应

1.5.3酶催化不对称反应

1.6色谱法拆分萘普生和布洛芬外消旋体

1.6.1液相色谱法(HPLC)

1.6.2毛细管电泳法(CE)

1.6.3分子印迹法(MI)

1.6.4超(亚)临界色谱法(SFC)

第二章高效液相色谱法拆分萘普生和布洛芬对映体

2.1理论基础

2.1.1基本概念[70]

2.1.2色谱分离过程热力学

2.2实验部分

2.2.1试剂

2.2.2仪器

2.2.3实验方法

2.3结果与讨论

2.3.1 Chiral-AGP柱分离萘普生和布洛芬对映体

2.3.2 Kromasil CHI-TBB柱分离萘普生和布洛芬对映体

2.4本章小结

第三章萘普生和布洛芬在超临界CO2中溶解度测定

3.1理论部分[82,83]

3.2实验器材及试剂

3.2.1实验器材

3.2.2实验试剂

3.3实验装置及流程

3.3.1实验装置

3.3.2实验流程

3.4结果与讨论

3.4.1压力对溶解度的影响

3.4.2温度对溶解度的影响

3.5超临界CO2中布洛芬响应因子的研究

3.5.1温度压力对布洛芬响应因子的影响

3.5.2超临界CO2密度对响应因子的影响

3.6本章小结

第四章超(亚)临界色谱拆分萘普生和布洛芬对映体

4.1实验器材及试剂

4.1.1实验器材

4.1.2实验试剂

4.1.3色谱手性柱

4.2实验装置及流程

4.2.1实验装置

4.2.2流程说明

4.3结果与讨论

4.3.1实验重复性比较

4.3.2压力的影响

4.3.3温度的影响

4.3.4改性剂含量的影响

4.4最大载荷

4.5本章小结

第五章结论与建议

参考文献

附录

致谢