在无关供者异基因造血干细胞移植中急性移植物抗宿主病与肿瘤坏死因子基因多态性的关系研究

摘要

异基因造血干细胞移植是目前治愈多种血液系统恶性疾病和遗传性疾病的唯一手段。然而，移植相关并发症仍然是影响造血干细胞移植进一步发展的主要障碍，其中急性移植物抗宿主病( acute graft versus host disease，aGVHD)是移植相关死亡最主要的原因。细胞因子网络分泌的失衡是aGVHD的病理生理基础，近年研究发现细胞因子分泌的多少与其基因多态性有关。肿瘤坏死因子(tumor necrosisfactor，TNF)是参与aGVHD最重要的细胞因子之一，TNFα和TNFβ存在多种单核苷酸多态性(singal nucleotide polymorphisms，SNP)，影响TNF的表达。 本研究采用多重单碱基延伸SNP分型技术(Multiplex SNaPshot)检测76对无关供者异基因造血干细胞移植患者及其干细胞供者的TNF的5个SNP位点[TNFα-238(G/A)(rs361525),TNFα-857(C/T)(rs1799724),TNFα-863(C/A)(rs1800630),TNFα-1031(T/C)(rs1799964), TNFβ+252(A/G)(rs909253)]，探讨TNF基因多态性与aGVHD发生、发展之间的关系。结果显示：①TNFα-857(C/T)位基因型，在23例发生II-IVaGVHD患者中，其干细胞供者基因型为CC占91.3％，基因型为CT仅为8.7％，具有统计学差异(P=0.039)。多因素Logistic回归分析显示供者TNFα-857位基因型为CC明显增加急性GVHD的发生风险(P=0.054，Odds Ratio=0.169)。移植患者TNFα-857位基因型与急性GVHD的发生无明显相关。②TNFβ+252(A/G)位基因型，干细胞供者TNFβ+252位基因型与急性GVHD的发生无明显相关。在23例发生II-IVaGVHD的移植患者中，未检出AA基因型，19例患者为GA基因型(82.6％)，4例患者为GG基因型(17.4％)，三组比较有统计学差异(P=0.006)，TNFβ+252位带有等位基因G的患者发生II-IV aGVHD为27例(58.7％)，而带有等位基因A的患者发生II-IV aGVHD为19例(41.3％)，患者TNFβ+252位带有等位基因G型的aGVHD发生率明显增高(P=0.03)。多因素Logistic回归分析显示患者TNFβ+252位基因型为GA显著增加aGVHD的发生风险(Odds Ratio=3.616，P=0.022)。③患者与干细胞供者TNFα-238(G/A)位、TNFα-863(C/A)位和TNFα-1031(T/C)位的基因型均未发现与急性GVHD相关。 结果提示在无关供者异基因造血干细胞移植中，干细胞供者的TNFα-857(C/T)和移植患者的TNFβ+252(AJG)的单核苷酸多态性与II-IV度急性GVHD的发生风险明显相关，为中国人群的细胞因子单核苷酸多态性与GVHD的关系提供数据，对进一步预测移植风险、个体化和最优化选择供者、制定个体化的免疫预防和治疗的方案具有重要意义。

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综述 细胞因子多态性与造血干细胞移植物抗宿主病的关系

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