自发性高血压大鼠心脏组织中甲羟戊酸途径的研究

摘要

背景：法呢醇焦磷酸合成酶( FPPS)是甲羟戊酸途径中的一个重要酶，能催化合成异戊二烯中间产物，而后者在小GTP蛋白异()二烯化过程中不可或缺.以往研究报道在年轻高血压大鼠中，FPPS的mRNA表达伴随着左室肥厚的发生和发展逐步增高。阿伦膦酸钠是临床上用于治疗骨质疏松症和转移性肿瘤的药物，被证实是临床上的药理作用主要是通过抑制FPPS的来实现的。
　　 目的：确认使用阿伦膦酸钠，能否改善自发性高血压大鼠心肌肥厚和纤维化，能否抑制心脏组织FPPS功能，并探讨其可能机制。
　　 方法：本实验取五周龄雄性大鼠24只，共分为四组。分别为正常血压对照组(WKY-C，每天生理盐水灌胃)，自发性高血压大鼠组(SHR-C，每天生理盐水灌胃)，自发性高血压大鼠+低剂量阿伦膦酸钠组(SLA，1 mg/kg/d)和自发性高血压大鼠+高剂量阿伦膦酸钠组(SHA，10 mg/kg/d)，且每两周测一次尾动脉血压.用颈动脉插管方法测定大鼠血流动力学改变，检测全心重量、左心室重量计算来评价心脏肥厚程度，用检测羟脯氨酸含量来推断胶原含量，用Masson's染色的方法检测胶原分布比例，用pull-down方法测定心脏组织RhoA活性，用实时定量PCR的方法检测促心脏肥厚和纤维化的指标，用Westem blot的方法测定ERKI/2磷酸化水平。
　　 结果：经过12周的治疗，阿伦磷酸钠可以降低自发性高血压大鼠左室体重比(LVW/BW)，羟脯氨酸含量，胶原在间质内的沉积，左室心房肽、脑钠肽，Ⅰ型和HⅠ型胶原前体的mRNA表达。而且长期法呢醇焦磷酸合成酶抑制剂的治疗显著地降低了自发性高血压大鼠左心室RhoA的活性、ERK1/2磷酸化水平和TGF-β1的mRNA表达，而在自发性高血压大鼠对照组中以上这些改变，明显高于正常血压大鼠对照组。
　　 结论：长期法呢醇焦磷酸合成酶抑制剂的治疗可以改善心脏肥厚和纤维化的进程，其机制可能是通过抑制RhoA活性从而减少ERK1/2磷酸化和TGF-β1表达来实现。

目录

文摘

英文文摘

声明

致谢

1研究背景

2实验材料和方法

2.1实验设备、试剂

2.2试剂配制

2.3实验动物及分组

2.4无创血压测定

2.5血流动力学测定

2.6血脂测定

2.7组织学测定

2.8羟脯氨酸含量测定

2.9蛋白印记

2.10 RhoA pull-down实验

2.11实时定量PCR

2.12统计分析

3结果

3.1阿伦膦酸钠降低自发性高血压大鼠收缩压、改善其血流动力学

3.2高剂量阿伦膦酸钠降低血脂水平

3.3阿伦膦酸钠改善自发性高血压大鼠心脏肥厚和纤维化

3.4阿伦膦酸钠抑制自发性高血压大鼠RhoA活性和ERK磷酸化

4讨论

5结论

参考文献

综述 心血管疾病和骨质疏松症血脂和骨质代谢之间的联系

作者简历及在学期间所取得的科研成果