T细胞分泌的γ干扰素促进了环磷酰胺(CTX)化疗引起的髓系抑制性细胞

摘要

髓系来源的抑制性细胞MDSCs(Myeloid-derivedsuppressorcells,MDSCs)是一类具有负向免疫调控功能的异质性细胞群体,由处于早期分化阶段的髓系细胞组成,在小鼠中MDSCs的表型为Gr-1+CD11b+。在肿瘤、慢性感染、创伤和应激等多种病理状态下,此群细胞在骨髓、脾脏、淋巴结、外周血以及疾病发生部位聚积。
　　 在动物肿瘤模型和肿瘤患者体内,MDSCs在以上部位的大量聚积主要是由于肿瘤细胞在生长增殖过程中分泌的众多细胞因子如粒单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)、血管内皮生长因子(VEGF)、白细胞介素(IL-6)等诱导。研究表明,MDSCs可通过分泌精氨酸酶(Arginase1)、诱导性一氧化氮合酶2(iNOS2)以及分泌抑制性细胞因子如转化生长因子β(TGF-β)等多种途径抑制T淋巴细胞正常功能的发挥从而展示强大的免疫抑制作用,尤其是抑制CD8+T细胞的功能,这种免疫抑制作用导致肿瘤细胞能够逃避机体免疫系统的识别及杀伤。同时,浸润于肿瘤组织部位的MDSCs还能够通过释放金属基质蛋白酶-9(MMP-9)和金属基质蛋白酶-13(MMP-13)促进肿瘤血管的生成以及肿瘤的生长、浸润和转移,从而更加有利于肿瘤的发生发展。
　　 环磷酰胺(CTX)作为一种烷基化药物能够直接杀伤肿瘤细胞,已被广泛地应用于肿瘤的化疗。可是,研究发现,经过环磷酰胺化疗的肿瘤患者中,骨髓,脾脏和外周血的MDSCs细胞的比例与未接受化疗的肿瘤患者相比反而更高,此种情况也见于环磷酰胺化疗的肿瘤小鼠模型中。这种环磷酰胺化疗引起MDSCs比例增高效应显然不利于环磷酰胺的抗肿瘤作用。
　　 免疫细胞之间可通过相互作用来调节宿主整体的免疫应答,我们推测CTX化疗后MDSCs比例的升高可能是T细胞促进的。为了解CTX化疗后引起MDSCs比例升高的原因和机制,我们通过实验对比了环磷酰胺化疗的肿瘤小鼠(4T1转移性小鼠乳腺癌模型)和未经化疗的肿瘤小鼠的免疫微环境的差异,发现在环磷酰胺化疗后早期MDSCs比例尚未明显上升之前,CD4+T细胞和CD8+T细胞经历了明显的扩增并产生大量γ-干扰素(IFN-γ,),体内IFNI-γ的浓度明显增高。而在缺乏T细胞的裸鼠体内做了同样的实验,荷瘤后进行CTX化疗,结果发现,接受化疗的荷瘤裸鼠的骨髓、脾脏和外周血中MDSCs的比例与未接受化疗的肿瘤裸鼠相比并未出现明显上升。接下来的T细胞与MDSCs的体外共培养实验以及单抗阻断等实验也证实,T细胞能够促进MDSCs的存活与增殖,并且这种促进作用主要由T细胞分泌的IFN-γ介导。上述结果提示,环磷酰胺化疗能够引起肿瘤小鼠体内CD4+和CD8+T细胞的增殖与活化,IFN-γ分泌水平增加,而这些大量生成的IFN-γ诱导了化疗后的肿瘤小鼠体内MDSCs的比例进一步上升。
　　 这一研究有助于揭示环磷酰胺化疗引起MDSCs比例升高的机制,这将为人们更好地应用环磷酰胺,探索如何使其在发挥细胞毒作用的同时能起到增强抗肿瘤的免疫效应等方面提供指导。

目录

文摘

英文文摘

致谢

1.引言

2.材料与方法

3.实验结果

4.讨论

5.结论

参考文献

文献综述1:环磷酰胺对肿瘤免疫微环境的调节作用

文献综述2:调节性T细胞foxp3基因表达的表观遗传学调控

作者简历及在学期间所取得科研成果