盐酸四环素与依托红霉素致肝脏毒性的代谢组学和毒理组学研究

摘要

本文采用基于气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术的代谢组学和基于基因芯片的毒理基因组学方法,研究盐酸四环素和依托红霉素所致大鼠肝损伤机制:
　　 (1)以盐酸四环素所致大鼠肝损伤为研究对象,采用GC-MS和基因芯片技术,分别分析大鼠肝组织样本和大鼠原代肝细胞样本,结合血清生化指标和组织病理学结果,对四环素导致的大鼠肝脏损伤在基因组水平和代谢组水平进行整合分析。结果显示,盐酸四环素所致大鼠肝毒有明显的剂量依赖特性,且盐酸四环素使得大鼠肝内p53信号通路发生改变,并影响细胞周期,导致DNA损伤。大鼠肝内蛋白质、脂类和碳水化合物的代谢也因盐酸四环素的作用发生不同程度的紊乱。
　　 (2)以依托红霉素所致大鼠肝脏损伤为研究对象,采用基因芯片技术分析给药后大鼠的肝样本,对损伤机制进行基因组水平的研究。结果显示依托红霉素的肝毒性与剂量相关,且依托红霉素导致了大鼠肝内发生转运子依赖的胆汁淤积,氧化应激,并形成细胞周期阻滞和DNA损伤。
　　 以上研究表明,代谢组学和转录组学系统毒理学方法与血清和组织病理学等常规毒理学相结合,是研究药物性肝毒的有效手段。