盐酸贝那普利多晶型的制备及表征研究

摘要

药物的多晶型现象对药物的理化性质、生物利用度、相关制剂质量等方面的影响，近年来日益受到药学工作者的重视，已成为药物研究和开发过程的重要内容以及药品质量控制中不可或缺的内容。
　　 盐酸贝那普利是一种重要的抗高血压药，也存在多晶型现象。目前已报道的盐酸贝那普利晶型有A、B两种晶型，但未报道其晶体结构。本文以盐酸贝那普利为研究对象，进行了A、B两种晶型的制备与结构表征，筛选出新的、稳定的盐酸贝那普利新晶型，并进行了晶型的制备工艺、晶体结构及稳定性研究。主要工作和结论如下:
　　 (1)制备得到了盐酸贝那普利A晶型和B晶型，并对其晶体结构进行研究。结果分析表明，A晶型属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数a=7.8655(4)(A)，b=11.7700(6)(A)，c=13.5560(7)(A)，β=102.9470(10)0，晶胞体积V=1223.07(11)(A)3，晶胞内分子数Z=2。B晶型属正交晶系，空间群P212121，晶胞参数a=7.9353(8)(A)，b=11.6654(11)(A)，c=26.6453(16)(A)，晶胞体积V=2466.5(4)(A)3，晶胞内分子数Z=4。A晶型中分子排列整齐有序，而B晶型中分子堆叠相对无序混乱，说明A晶型在高温下较稳定，而B晶型在低温下较稳定。
　　 (2)筛选出盐酸贝那普利两种新晶型—Ⅰ晶型和Ⅱ晶型，并采用X射线粉末衍射(PXRD)、单晶X射线衍射(SCXRD)、热重分析(TG)、差示扫描量热分析(DSC)和红外光谱(IR)等进行了结构表征。研究结果表明，Ⅰ晶型属单斜晶系，空间群P21，晶胞参数a=8.0410(6)(A)，b=11.5343(8)(A)，c=28.4191(13)(A)，β=91.736(2)0，晶胞体积V=2634.6(3)(A)3，晶胞内分子数Z=2。Ⅱ晶型属正交晶系，空间群P21212，晶胞参数a=28.7014(12)(A)，b=11.4349(4)(A)，c=8.0071(3)(A)，晶胞体积V=2627.91(17)(A)，晶胞内分子数Z=2。两种新晶型都属于溶剂化物。
　　 (3)考察了A晶型和B晶型的稳定性关系及转晶条件。研究表明，B晶型120℃加热1.5h后会完全转变成A晶型，即高温下A晶型的稳定性优于B晶型。
　　 (4)研究得到一种制备盐酸贝那普利A晶型的新工艺。该制备工艺采用单一溶剂（可以是C1-C6的醇，最优选是乙醇）且溶剂用量少、条件易控制，得率可以从60％提高到80％，适合工业化生产。
　　 本文的创新点:筛选出两种盐酸贝那普利的新晶型，发现了一种A晶型的新制备工艺。

目录

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致谢

摘要

第一章 绪论

1．1 引言

1．2 药物多晶型的基本概念

1．3 药物多晶型的分类

1．3．1 构象型多晶型

1．3．2 构型型多晶型

1．3．3 堆叠型多晶型

1．3．4 氢键型多晶型

1．3．5 假多晶型(溶剂化物)

1．3．6 药物成盐产生的多晶型

1．4 无定型

1．5 固体药物晶型的重要性

1．5．1 药物多晶型与溶出速率的关系

1．5．2 药物多晶型与生物利用度的关系

1．5．3 药物多晶型与稳定性的关系

1．5．4 药物多晶型与药物作用时间的关系

1．5．5 药物多晶型与药物疗效及毒副作用的关系

1．6 固体药物晶型鉴别与分析技术

1．6．1 拉曼(Raman)光谱

1．6．2 红外光谱法(Infrared Spectroscopy)

1．6．3 固态核磁共振法(SS-NMR)

1．6．4 热分析法(thermal analysis)

1．6．5 X射线衍射法(x-ray diffraction)

1．6．6 显微镜法(electronic microscope)

1．6．7 溶解度法

1．6．8 药物多晶型计算机辅助预测

1．6．9 其他

1．6．10 小结

1．7 固体药物晶型的转型

1．7．1 溶剂

1．7．2 加热

1．7．3 熔融

1．7．4 研磨

1．7．5 混悬

1．7．6 压力

1．7．7 湿度

1．7．8 加入其它物质

1．8 国内药物多晶型的研究现状及展望

1．9 课题提出

第二章 盐酸贝那普利的理化性质及表征方法

2．1 命名

2．2 化学式

2．3 分子量

2．4 外观、色泽

2．5 盐酸贝那普利制剂及用法用量

2．6 盐酸贝那普利药理作用

2．7 已知晶型及制备方法

2．8 表征方法

第三章 盐酸贝那普利A晶型和B晶型的制备及表征

3．1 实验材料

3．2 晶型制备

3．2．1 盐酸贝那普利A晶型及其单晶的制备

3．2．2 盐酸贝那普利B晶型及其单晶的制备

3．3 结果表征与讨论

3．3．1 检测与表征

3．3．2 盐酸贝那普利A晶型的制备新工艺

3．3．3 盐酸贝那普利A晶型和B晶型的热稳定性研究

3．4 本章小结

第四章 盐酸贝那普利新晶型(Ⅰ晶型)的制备及表征

4．1 实验材料

4．2 盐酸贝那普利Ⅰ晶型及其单晶的制备

4．3 结果表征与讨论

4．3．1 X射线粉末衍射分析

4．3．2 光学显微镜观测

4．3．3 X射线单晶衍射分析

4．3．4 傅里叶变换红外光谱分析

4．3．5 热重分析

4．3．6 差示扫描量热分析

4．4 本章小结

第五章 盐酸贝那普利新晶型(Ⅱ晶型)的制备及表征

5．1 实验材料

5．2 盐酸贝那普利Ⅱ晶型及其单晶的制备

5．3 结果表征与讨论

5．3．1 X射线粉末衍射分析

5．3．2 光学显微镜观测

5．3．3 X射线单晶衍射分析

5．3．4 傅里叶变换红外光谱分析

5．3．5 热重分析

5．3．6 差示扫描量热分析

5．4 本章小结

第六章 结论与展望

6．1 结论

6．1．1 研究结果

6．1．2 本文的创新点

6．2 展望

参考文献

硕士期间发表论文