NADPH氧化酶4是一个药物干预肿瘤转移的潜在靶点

摘要

NADPH氧化酶4与p22亚基结合形成的酶二聚体复合物，具有催化NADPH向氧气分子传递电子的作用。反应的产物——超氧离子(·O2-)通常是活性氧族（reactive oxygen species，ROS）产生的最终来源。根据报道，NADPH氧化酶4复合体的酶学活性调节方式主要依赖于NADPH氧化酶4的蛋白表达量调控。一些已发表的结果表明TGF-β通过调控NADPH氧化酶的活性泡括NADPH氧化酶1，NADPH氧化酶3，NADPH氧化酶4）产生活性氧。产生的活性氧又对TGF-β信号传导通路及TGF-β的生物学效应具有重要的调控作用。TGF-β在肿瘤细胞上产生ROS依赖何种NADPH氧化酶亚型，以及NADPH氧化酶对TGF-β在肿瘤细胞上的功能及作用，还尚未明确。本研究表明:(1)在4T1乳腺癌细胞系中，TGF-β促进的活性氧产生及细胞运动能力的增加依赖于NADPH氧化酶4的表达，(2) RNA干扰敲低NADPH氧化酶4显著降低了4T1细胞的基础运动能力及TGF-β刺激后增加的细胞运动能力，而且4T1细胞的远处肺转移及骨转移也显著降低，(3)一种低毒性的天然联苯环辛二烯类木脂素——五味子乙素，是NADPH氧化酶的新型抑制剂，对NADPH氧化酶4抑制作用的IC50值是9.3μM，(4)五味子乙素能抑制TGF-β刺激后产生的细胞运动能力增加及细胞形态改变。与NAPDH氧化酶4敲低后表现的生物学性状相似，本课题组最近发表的一篇研究证明了五味子乙素能抑制TGF-β引发的上皮间充质转化（epithelial-mesenchymal ctransition，EMT）并且显著抑制4T1远处肺转移和骨转移，而对原位瘤生长无显著影响。这些证据表明，NADPH氧化酶4是治疗肿瘤转移的一个潜在靶点。