肠易激综合征患者小肠细菌过度生长的诊断及利福昔明疗效观察

摘要

肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome，IBS)是一种以腹痛或腹部不适伴排便习惯改变和（或）大便性状异常为主要特征的功能性肠病。IBS在全球人群的患病率较高，西方国家人群患病率为10％-20％，亚洲国家患病率为5％-10％，且发病率呈逐年上升趋势，病情持续或反复发作，严重影响罹患人群生活质量并耗费大量医疗资源。IBS的病因和发病机制目前仍不明确，多认为是多种因素相互作用的结果，其中主要因素是胃肠道动力异常和内脏敏感性增高，另外还与脑-肠轴功能紊乱、精神心理异常、饮食、肠道感染、遗传因素等有关。
　　近年来，小肠细菌过度生长（Small Intestinal Bacterial Overgrowth，SIBO）在IBS中的作用越来越受到人们的重视，许多研究发现IBS患者中SIBO的发生率高于健康人群。SIBO系指远端肠道菌群易位进入小肠，引起小肠内细菌过度生长，导致腹胀、腹泻、营养吸收不良等临床表现的综合征。然而，目前关于SIBO的诊断方法存在着很大的争议。目前诊断SIBO的金标准是小肠抽吸液细菌培养，通过内镜吸取屈氏韧带以下的近端小肠液进行菌落计数培养，以小肠内容物细菌数＞105cfu/ml作为判定SIBO的标准。小肠液细菌培养存在着有一定的创伤性、可重复性差、部分细菌培养较困难、假阴性率高等缺点。乳果糖氢呼气试验(LactuloseHydrogen Breath Test，LHBT)是目前使用最为广泛的SIBO诊断方法，但是由于个体在口盲转运时间上存在巨大差异，其准确性也受到广泛质疑。LHBT+示踪剂有助于区别肠蠕动过快或SIBO，提高SIBO诊断的准确性，本课题组前期研究证明核素具有较好的示踪效果，利用核素结合LHBT来诊断SIBO的研究目前报道甚少。
　　SIBO的症状与IBS的临床表现相似，许多研究报道SIBO与IBS有关，根除SIBO后能够缓解IBS患者的临床症状。目前最常用于根除SIBO的抗生素是利福昔明，效果优于其它抗生素。利福昔明是依据利福霉素基础上设计而半合成的抗生素，它是一种不被肠道吸收而广谱杀菌的口服抗生素，口服后在胃肠道内几乎不被吸收，而在排出的粪便中保持着较高的药物浓度，且有很好的耐受性和轻微不良反应发生率，用于治疗各种不同的胃肠道疾病。利福昔明对整个肠道均有杀菌作用包括结肠，而只对部分IBS患者有效，有效的原因仍不明确，哪些因素能指导IBS患者中利福昔明的使用，人口统计学特点？临床症状特点？还是由于SIBO的存在？仍需要进一步探讨。
　　有研究表明SIBO与年龄增长、腹部手术、质子泵抑制剂的使用等因素有关，而在IBS患者中它的临床特点及危险因素有待进一步研究。IBS患者存在着精神心理因素异常，而SIBO是否会加重这一程度？目前少有文献报道。实验证明肠道黏膜低度炎症长期作用能改变肠神经系统和平滑肌功能，导致肠道动力改变、内脏高敏感和功能失调，动力异常能进一步引起SIBO的发生。肠道黏膜低度炎症会引起细胞因子的失衡。因此IBS伴SIBO患者是否存在外周血细胞因子的变化尚不清楚。
　　基于此，本文以IBS患者为研究对象:(1)利用核素示踪下的LHBT来评价单纯的LHBT诊断SIBO的准确性;并对文献报道的6种诊断标准进行比较，寻找合适的、更为准确的SIBO诊断标准;(2)根据第一部分确立的SIBO诊断标准，对SIBO阳性和部分SIBO阴性的IBS患者进行利福昔明治疗，观察治疗效果;(3)探讨IBS中SIBO阳性患者的临床特点以及与精神心理因素的关系，并检测外周血中细胞因子水平。
　　1.IBS患者SIBO的诊断方法研究
　　目的
　　(1)利用核素示踪下的LHBT来评价单纯的LHBT诊断SIBO的准确性;(2)对文献报道的6种SIBO诊断标准进行比较，寻找合适的、更为准确的SIBO诊断标准。
　　方法
　　收集IBS患者和健康志愿者（Healthy Volunteers，HVs），所有受试者均完成核素示踪下的LHBT(3h内每隔15min检测一次氢呼气值和采集一次核素图像)。口盲转运时间(Oro-cecal Transit Time，OCTT):从摄入到核素在盲肠感兴趣区聚集超过摄入量5％的时间。根据文献报道，6种SIBO诊断标准如下:①诊断标准1:180分钟内，氢呼气值较基础值升高≥20ppm;②诊断标准2:90分钟内，氢呼气值较基础值升高≥20ppm;③诊断标准3:双峰标准，第一峰氢呼气值较基础值升高≥12ppm，并且第二峰时氢呼气值较前有下降5ppm;④诊断标准4:连续两个以上的氢呼气值高于基础值5ppm，早于核素在盲肠聚集超过摄入量5％的时间15min;⑤诊断标准5:连续两个以上的氢呼气值高于基础值10ppm，早于核素在盲肠聚集超过摄入量5％的时间15min;⑥诊断标准6:连续两个以上的氢呼气值高于基础值20ppm，早于核素在盲肠聚集超过摄入量5％的时间15min。
　　结果
　　①共纳入IBS患者89例，HVs13例，两组间在性别、年龄、体重指数上差异无统计学意义(P＞0.05）;②89例IBS患者中以腹泻型和混合型为主，各占70.8％(63/89)和23.6％(21/89)，便秘型和未定型分别占3.4％(3/89)、2.2％(2/89);③IBS组与HVs组间OCTT的比较差异无统计学意义(73.8±29.1 min vs.67.7±19.6 min，p=0.433);而且，IBS-D患者与其它三个亚组间OCTT的比较差异也无统计学意义(71.9±30.9 min vs.75.0±21.2 min，p=0.628);④在HVs中，氢呼气升高5ppm的时间与核素到达盲肠感兴趣区的时间存在良好的一致性(R=0.896，p＜0.001);⑤IBS组和HVs组中，6种诊断标准SIBO检出率依次为:75％ vs.77％，31％ vs.30％，44％vs.38％，39％ vs.8％，17％ vs.0％，3％ vs.0％，只有采用诊断标准4，IBS患者SIBO的诊断率明显高于HVs组，并且两者比较差异有统计学意义(35/89 vs.1/13;p=0.026)。
　　结论
　　(1) SIBO在IBS患者中的发生率显著高于健康对照组;(2)由于个体间口-盲转运时间的变化，单纯的LHBT并不能有效诊断SIBO;(3) LHBT结合核素扫描是一种准确、可重复、非侵入性的SIBO诊断方法，氢呼气值升高5ppm的时间早于核素在盲肠聚集的时间15min，这一诊断标准能鉴别出IBS中的SIBO阳性患者。
　　2.利福昔明治疗SIBO的疗效观察
　　目的
　　根据第一部分确立的SIBO诊断标准，对SIBO阳性和部分SIBO阴性的IBS患者行利福昔明治疗，观察治疗效果。
　　方法
　　收集IBS患者，所有受试者均完成核素示踪下的LHBT。所有SIBO阳性和部分SIBO阴性的IBS患者接受利福昔明治疗。利福昔明胶囊1200mg/day，口服，疗程10天。治疗前和治疗结束两周后，观察患者腹痛、腹胀、大便次数和大便性状及总体症状严重程度。
　　结果
　　①共纳入IBS患者89例，根据诊断标准4，SIBO阳性者35例，SIBO阴性者54例，两组间在年龄、性别、体重指数上差异无统计学意义(P＞0.05）;②在IBS亚型中，IBS-D组中SIBO的发生率要显著高于其它组(46.0％(29/63) vs.23.1％(6/26); p=0.044);③在基础症状的比较中，SIBO阳性的IBS-D患者腹胀症状更为严重(p=0.041)，但是两组间总体症状严重程度无显著差异;④35例SIBO阳性患者中，有34例(97％)接受利福昔明治疗并顺利完成随访，1例失访。54例SIBO阴性患者中，有18例患者接受治疗，16例(30％)完成随访，2例失访。根据统计分析，利福昔明能显著缓解SIBO阳性的IBS患者的腹痛、腹胀及总体症状，特别是在IBS-D患者中，还能显著减少大便次数，改善大便性状;然而对SIBO阴性的IBS患者无明显治疗效果;⑤尽管利福昔明能有效减轻SIBO阴性患者的总体症状严重程度，但是SIBO阳性组的总体症状改善程度更为显著(p=0.002)。
　　结论
　　(1)利福昔明能显著缓解SIBO阳性的IBS患者的腹痛、腹胀及总体症状，特别是在IBS-D患者中，还能显著减少大便次数，改善大便性状;而对SIBO阴性的IBS患者无明显治疗效果;(2) LHBT结合核素扫描检测SIBO能指导IBS患者对利福昔明的治疗反应。
　　3.IBS伴SIBO阳性患者的临床特点、精神心理因素及外周血细胞因子水平研究
　　目的
　　探讨IBS中SIBO阳性患者的临床特点以及与精神心理因素的关系，并检测外周血中细胞因子水平。
　　方法
　　收集IBS患者，所有受试者均完成核素示踪下的LHBT，并完成问卷调查包括基本情况、医院焦虑抑郁量表(Hospital And Depression Scale，HADS)、应激性生活事件评估量表(Life Event Sress，LES)。抽取受试者外周血，分离提取血清，采用酶联免疫吸附试验检测细胞因子TNF-a(Tumor Necrosis Factor-a)、IL-6（Interleukin-6）、IL-8、IL-10水平。
　　结果
　　①共纳入IBS患者89例，根据诊断标准4，其中SIBO阳性患者35例，SIBO阴性患者54例，两组间在年龄、性别、教育程度、家庭人均月收入、职业、吸烟史、饮酒史、腹部手术史等方面的比较差异无统计学意义(P＞0.05);②SIBO阳性组与SIBO阴性组间焦虑、抑郁及应激性生活事件评分的比较差异均无统计学意义(P＞0.05);③SIBO阳性的IBS患者外周血IL-10水平显著低于SIBO阴性组(12.92(11.40-14.85)vs.14.03(12.66-16.33)，p=0.026)，而TNF-a、IL-6、IL-8因子水平两组间的比较差异无统计学意义(p＞0.05）。
　　结论
　　(1) IBS患者中，SIBO阳性者外周血清IL-IO水平显著低于SIBO阴性者，而TNF-a、IL-6、IL-8水平无明显差异;(2) IBS患者中，SIBO阳性与SIBO阴性者在年龄、性别、教育程度、家庭人均月收入、职业、吸烟史、饮酒史、腹部手术史等方面无差异;(3) IBS患者中，SIBO与精神心理因素、应激性生活事件无关。

目录

声明

致谢

摘要

插图和附表清单

缩写、符号清单和术语表

1 肠易激综合征患者小肠细菌过度生长的诊断方法研究

1．1 前言

1．2 对象与方法

1．3 结果

1．4 讨论

1．5 本章小节

2 利福昔明治疗小肠细菌过度生长的疗效观察

2．1 前言

2．2 对象与方法

2．3 结果

2．4 讨论

2．5 本章小节

3 IBS伴SIBO阳性患者的临床特点、精神心理因素及外周血细胞因子水平研究

3．1 前言

3．2 研究对象与方法

3．3 结果

3．4 讨论

3．5 本章小节

4 全文总结

参考文献

综述

附录

作者简历及在学期间所取得的科研成果