Tespa1在T细胞发育和肥大细胞活化中的功能研究

摘要

胸腺T细胞发育到CD4+CD8+双阳性阶段时需要接受TCR信号来推动进一步的发育，这一过程称之为T细胞的阳性选择，因此对TCR的信号调节会影响T细胞的阳性选择和发育分化进程。这里我们发现并命名了一个之前未曾报道且在T细胞中高表达的蛋白Tespa1，揭示了其在胸腺T细胞阳性选择中发挥的关键作用。首先我们发现Tespa1-/-小鼠中成熟的胸腺CD4+和CD8+T细胞大量减少，提示胸腺细胞发育障碍。进一步研究表明，Tespa1能与TCR信号复合体中的PLC-γ1和Grb2相互作用。同时Tespa1缺失导致TCR和下游的Erk-AP-1和Ca2+-NFAT信号通路活化受损。最后我们证实了Tespa1是TCR信号传导体的重要组分之一，且能通过调控TCR信号在促进T细胞阳性选择和后期发育中起到关键作用。
　　肥大细胞是介导过敏性反应中的重要效应细胞，肥大细胞表面的IgE受体与结合过敏原的IgE抗体交联能引起下游信号级联反应，导致肥大细胞脱颗粒和产生炎性细胞因子，进而介导过敏反应。我们发现Tespa1不仅在T细胞发育中起重要作用，而且能负向调控肥大细胞的活化。我们最初发现Tespa1缺失的肥大细胞对FcεRI的刺激更加敏感，Tespa1-/-小鼠也表现出对IgE介导过敏反应的高敏感性。进一步研究表明在Tespa1-/-肥大细胞中，FcεRI介导的“Grb2-PLC-γ1-SLP-76”通路活化明显增强。而且Tespa1能与NTAL特异性结合，从而调控肥大细胞中NTAL信号体组装，进而影响LAT信号复合体和NTAL复合体之间的平衡，最终调控肥大细胞的活化和肥大细胞介导的过敏性反应。