基于两性离子材料的pH敏感抗癌药物阿霉素纳米载体的研究

摘要

基于纳米药物载体的给药系统(DDS)是增加抗癌药物的溶解性、降低毒副作用及增进治疗效果的一个主要策略。纳米药物载体表面亲水性抗非特异性蛋白吸附材料的修饰是实现良好生物相容性和药物分布的决定性因素。目前，聚两性离子材料因其优异的抗非特异性蛋白质吸附性能和生物相容性，相比聚乙二醇(PEG)具有更好的稳定性、化学结构可选择性和功能调控性，使其成为了一种较为理想的高分子药物载体材料。本论文基于两性离子材料的结构特性，研究了基于聚羧酸甜菜碱(PCBMA)的高分子前药的结构设计，实现了纳米药物载体性质的调控方法，并初步探索了纯药纳米药物组装体的构建和性能。
　　主要内容和结论包括以下三部分:
　　1、通过引入负电荷组成（甲基丙烯酸钠，SMA）构建以两性离子聚合物聚羧酸甜菜碱(PCBMA)为基础的药物载体。利用引入SMA，中和偶联阳离子药物（阿霉素，DOX）和残留阿霉素偶联基团（氨基）所带来的正电荷，制备和表征了不同表面电荷的阿霉素偶联两性离子纳米载药胶束的体内外行为，解决了聚两性离子药物载体中由上述原因引起的净正电荷积累产生的体内急性毒性问题，最终通过电荷的调控实现了载体更长的血液循环时间，在没有造成明显毒副作用的情况下实现了良好的抑瘤效率。
　　2、通过调节基于PCBMA的共聚物中磺酸单体的含量构建了能够在实体瘤pH范围内实现载体表面电荷以及粘附性翻转的纳米药物载体。这类纳米药物载体由于其表面抗非特异性蛋白质吸附的两性离子结构实现了相比游离DOX更长的血液循环时间。并且能在肿瘤组织的酸性pH范围内实现载体表面电荷以及粘附性翻转，促进了肿瘤细胞对其的内吞。这种肿瘤组织酸性微环境敏感的载体最终实现了和游离阿霉素几乎一样的抑瘤效果，同时极大程度地降低了药物的毒副作用。
　　3、利用两种带不同电荷的两亲性小分子抗癌药物维生素E琥珀酸酯(VES)和盐酸阿霉素(DOX·HCl)的自组装构建了具有两性离子表面特征的纯药纳米囊泡。实现了药物载体极高的药物含量和药物包封率、酸性刺激响应的DOX药物释放，通过VES、DOX和两性离子囊泡纳米结构的协同实现对耐药细胞株(MDR)的抑制，能更有效地杀死耐阿霉素细胞(MCF-7/ADR)，并且与游离阿霉素相比具有更低血浆清除速率，有望获得对耐阿霉素肿瘤更好的治疗效果。这些初步研究结果表明，通过带不同电荷两亲性小分子药物自组装构建pH敏感的带两性离子亲水层的纳米药物载体是一种具有发展潜力的纳米给药方式。