CYP3A4/5和MDR1基因多态性对肝移植术后早期他克莫司个体化用药及肝肾功能恢复的影响

摘要

目的：①总结肝移植术后早期免疫抑制剂他克莫司用量及其血药浓度的个体化差异的特点。②探讨探讨CYP3A4(rs2242480)、CYP3A5(rs776746)及MDRI(C1236T(rs1128503)、G2677T/A(rs2032582)、C3435T(rs1045642))基因多态性与肝移植术后早期他克莫司用量及其血药浓度的个体化差异及肝肾功能恢复的关系。为CYP3A4、CYP3A5及MDRI基因多态性指导肝移植术后早期他克莫司个体化用药研究提供依据。
　　方法：统计我院以他克莫司为基础免疫抑制剂治疗38例肝移植患者,采用基因芯片法测定CYP3A4、CYP3A5及MDRI基因多态性,用均相酶扩大免疫分析法(enzymemultipliedimmunoassaytechnique,EMIT)测定患者他克莫司全血药物谷浓度,并收集患者肝移植术后第1周、2周、4周时的他克莫司的用量(D)、血药谷浓度(C)、校正后的C/D比值、血清肌酐、谷丙转氨酶、总胆红素、凝血功能(INR)。
　　结果：①肝移植术后早期他克莫司的口服需药剂量及校正后的C/D值存在很大个体差异。②38例肝移植患者中,CYP3A4C/C型有14例、CYP3A4C/T型有19例、CYP3A4T/T型有4例、基因未检测出视为缺失1例,各基因型发生频率分别为37.8％、51.4%、10.8%;相比CYP3A4C/T基因型和CYP3A4T/T基因型两组,CYP3A4C/C组他克莫司的需药量最低(P<0.05),而校正后的C/D比值在术后1周最高(P<0.05),在术后2周C/D比值只有CYP3A4C/C比CYP3A4C/T组高(P<0.05),在术后4周均无统计学差异;谷丙转氨酶在术后一周CYP3A4C/C基因型比CYP3A4C/T恢复慢(P<0.05),而到术后4周CYP3A4C/C基因型比CYP3A54T/T恢复慢(P<0.05),血肌酐在术后2周CYP3A4C/C基因型比CYP3A4C/T恢复慢(P<0.05),而INR比值CYP3A4C/C基因型比CYP3A54T/T恢复慢(P<0.05)。③38例肝移植患者中CYP3A5A/A型有5例、CYP3A5A/G型有15例、CYP3A5G/G型18例,发生频率分别为13.1%、39.5%、47.4%;相比CYP3A5A/A基因型和CYP3A5A/G基因型两组,CYP3A5G/G组他克莫司的需药量最低(P<0.05),而校正后的C/D比值最高(P<0.05);血肌酐在术后2周、4周CYP3A5G/G比CYP3A5A/G恢复慢(P<0.05),谷丙转氨酶术后2周CYP3A5G/G比CYP3A5A/A恢复慢(P<0.05),在术后4周CYP3A5G/G比CYP3A5A/A和CYP3A5A/G恢复慢(P<0.05)。INR比值在术后2周CYP3A5G/G比CYP3A5A/G恢复慢(P<0.05)。④MDRI不同位点的基因多态性分布不同,MDR1C1236T,G2677AT和C3435T基因多态性与他克莫司剂量及校正后的C/D值无明显统计学差异;谷丙转氨酶C3435T野生纯合型比突变纯合型在术后1周、2周恢复慢(P<0.05),G2677AT中野生纯合型比杂合型和突变纯合型在术后1周恢复慢(P<0.05),在术后2周野生纯合型比突变纯合型比恢复慢(P<0.05)。
　　结论：①肝移植患者术后早期免疫抑制剂他克莫司的治疗用量存在较大个体差异。②CYP3A4和CYP3A5的基因多态性可能是肝移植患者术后早期他克莫司药代动力学显著个体差异的重要因素。MDR1基因多态性与肝移植患者术后早期他克莫司药代动力学无显著相关性。③CYP3A4和CYP3A5的基因多态性能够帮助指导肝移植受体术后早期制定他克莫司理想的个体化给药,具有临床可行性和良好的应用前景。④CYP3A4慢代谢型(C/C)比快代谢型(C/T,T/T)需要更低剂量的他克莫司便可达到目标血药浓度水平。CYP3A5慢代谢型(G/G)较快代谢型(A/A,A/G)需要更低剂量的他克莫司便可达到目标血药浓度水平。⑤CYP3A4和CYP3A5的基因多态性可能是影响肝移植术后早期肝肾功能恢复重要因素之一。MDR1C3435T、G2677AT的基因多态性可能是影响肝移植术后早期谷丙转氨酶恢复重要因素之一。

目录

封面

目录

中文摘要

英文摘要

前言

材料与方法

1 研究对象

2 主要实验试剂及药品

3 主要实验仪器，详见表3。

4 实验方法

5 质量控制措施

6 统计学分析

结果

讨论

结论

参考文献

英汉缩略词对照表

致谢

药物基因组学对肝移植术后免疫抑制药物疗效的影响研究进展

声明