MRI影像生物标记物评价结肠癌裸鼠皮下移植瘤抗肿瘤血管生成药物疗效的实验研究

摘要

目的：
　　在结肠癌裸鼠皮下移植瘤模型中，探讨磁共振动态增强扫描（DCE-MRI）联合多梯度敏感因子b值的扩散加权成像（DWI）技术无创性评价肿瘤血管生成以及抗肿瘤血管药物治疗后反映肿瘤血管关闭情况的应用价值，并探讨DCE-MRI及DWI技术评估抗肿瘤药物早期疗效的作用。
　　方法：
　　10只结肠癌裸鼠皮下移植瘤模型连续四天进行DCE-MRI、多b值的DWI扫描及常规MRI检查，动态观察以下参数的变化：信号最大上升斜率（MSI）、血浆容积分数（Vp）、血管外细胞外容积分数（Ve）、微血管转运常数（Ktrans）、反流速率常数（Kep）及各类表观扩散系数值（ADC3b、ADC10b、ADClow、ADChigh、ADCperf），分别于第三天及第四天MRI扫描结束后各处死5只载瘤裸鼠行病理免疫组化方法测定移植瘤的微血管密度（Microvessel density，MVD）计数、血管内皮生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）表达和增殖细胞核抗原（Proliferating cell nuclear antigen，PCNA）检测，分析MRI各参数与病理免疫组化结果的相关性。随后，50只结肠癌裸鼠皮下移植瘤随机分为三组（对照组10只、抗肿瘤血管药物治疗组20只、抗肿瘤细胞毒性药物治疗组20只），分别在治疗前、治疗后1h、24h、48h行DCE-MRI及多b值的DWI检查，动态观察上述各参数值的变化，并于治疗后24h及治疗后48h MRI检查结束后，每组分别随机处死一半载瘤裸鼠行病理免疫组化染色，MRI各参数与病理免疫组化结果进行相关性分析。
　　结果：
　　在无任何药物干预情况下，随着观察时间的延长，Ktrans、Kep、MSI及ADCperf值逐渐增加，ADC3b及ADC10b值逐渐减低（P＜0.05）。Ktrans与Kep、MSI、ADCperf四个参数之间相互均存在正相关性；而Ktrans、Kep分别与ADC3b及ADC10b值之间具有负相关性。ADCperf值分别与MVD计数、VEGF计分具有较好的正相关性；ADC10b与MVD计数、VEGF计分及PCNA计分呈显著的负相关性。Ktrans、MSI分别与MVD计数、VEGF计分及PCNA计分均具有很好的正相关性；Kep与MVD计数及VEGF计分之间存在线性相关。在抗肿瘤血管药物及抗肿瘤细胞毒性药物的干预下，三组间各ADC值及Ktrans、Vp、Kep、MSI均存在统计学差异。两组药物治疗后1h，各参数均明显下降；治疗后24h，抗肿瘤血管药物组中ADClow、ADCperf值及DCE-MRI各参数持续下降，到治疗后48h轻度恢复；而抗肿瘤细胞毒性药物组中各参数值在治疗后24h开始轻度恢复。在药物干预的情况，ADC3b、ADC10b与免疫组化结果呈负相关，ADCperf、Ktrans、Kep、MSI与免疫组化结果呈正相关。Ve、Vp值与免疫组化染色之间无相关性。因子分析法分析后将Ktrans、Vp、Kep、MSI、ADCperf、ADClow值归为肿瘤微循环灌注因子，ADC3b、ADC10b、ADChigh值归为细胞代谢因子，Ve为综合因子。
　　结论：
　　DCE-MRI及多b值的DWI技术获得的定量及半定量参数可以作为影像生物标记物无创性的评价肿瘤血管生长状态及评估抗肿瘤血管药物治疗后肿瘤血管的关闭情况。Ktrans、Kep、MSI、ADCperf、ADClow值主要用于评价肿瘤微循环灌注情况，而ADC3b、ADC10b、ADChigh值主要反映肿瘤细胞密度及组织水肿情况，Vp及Ve值的价值尚未肯定。两种技术的联合应用可以从肿瘤微循环灌注及细胞代谢方面全面的反映药物治疗后的早期变化，有利于药物早期疗效的评价，有望成为抗肿瘤血管药物研发过程中药物临床四期试验评估药物疗效的主要观察终点之一，促进药物的研发和临床应用。

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前言

第一部分DCE-MRI联合多b值DWI评价结肠癌裸鼠皮下移植瘤肿瘤血管生成的实验研究

1．研究内容与方法

2．结果

3．讨论

4．小结

第二部分多b值DWI影像生物标记物评价抗肿瘤血管药物早期疗效的实验研究

1．研究内容与方法

2．结果

3．讨论

4．小结

第三部分DCE-MRI影像生物标记物评价抗肿瘤血管药物早期疗效的实验研究

1．研究内容与方法

2．结果

3．讨论

4．小结

结论

致谢

参考文献

综述

攻读博士学位期间获得的学术成果

个人简历

新疆医科大学博士研究生学位论文导师评阅表