新疆乌鲁木齐市肿瘤流行现状、癌筛评估及肝癌分子流行病学研究

摘要

目的：了解乌鲁木齐市2014年肿瘤发病与死亡的流行特征，为肿瘤防控提供科学依据。分析乌鲁木齐2014年城市居民癌症高风险率、筛查率和检出率，为开展癌症早诊早治工作提供科学依据。探讨肝癌患者AKT1，MDM2，STAT3，PTEN基因多态性与肝癌的关系。使用焦磷酸测序技术检测 p16、SLIT2、SCARA5、Runx3基因在肝癌血液中的甲基化状态，为临床早期诊断肝癌，寻找经济快速、特异、敏感的肝癌生物学标志进行探索研究。
　　方法：
　　1）以乌鲁木齐市2014年肿瘤登记处资料为基础，开展乌鲁木齐市2014年恶性肿瘤发病及死亡资料收集，按性别以及年龄别、肿瘤别发病率和死亡率分层，结合乌鲁木齐市2014年人口数据，统计和分析乌鲁木齐市肿瘤粗发病率、粗死亡率、年龄别发病率、年龄别死亡率、中标率及世标率等指标。标化率采用2000年全国普查人口和Segi’s标准人口结构为标准。
　　2）以社区为单位动员所有40～69岁常住户籍居民，按照知情同意自愿原则接受有关癌症的流行病学问卷调查和高风险评估。检出的高风险对象免费接受肺癌、肝癌、上消化道癌、女性乳腺癌和大肠癌临床筛查，分析评估癌症的高风险率、筛查率和检出率。
　　3）采用病例对照研究，收集肝癌患者101例为病例组，肝癌高危人群81例为内对照组，健康体检人群102例为外对照组，在全国《城市癌症早诊早治项目防癌风险评估问卷》、《中国成人慢性非传染性疾病患病及危险因素调查表》的基础上，用自制问卷收集病例资料，采用 SNaPshot的方法检测 STAT3rs193922716、rs193922717、rs193922721、rs113994138、rs113994139、rs587777647、rs587777648和PTENrs121909221、rs121909239、rs121909240基因多态性。采用PCR-RFLP的方法检测AKT1rs1130214、rs3730358和MDM2rs2279744基因多态性。
　　4）采用病例对照研究，收集肝癌患者25例为病例组，肝癌高危人群25例为内对照组，健康体检人群25例为外对照组，用基因多态性研究问卷收集资料，使用焦磷酸测序的方法检测p16、SLIT2、SCARA5、Runx3基因甲基化状态。
　　结果：
　　1）乌鲁木齐市2014年肿瘤登记调查覆盖729212人，新发肿瘤病例1651例，死亡病例673例，肿瘤发病率为226.41/10万，中标率为150.55/10万，世标率为145.20/10万；肿瘤死亡率为92.29/10万，中标率为54.58/10万，世标率为53.77/10万。男性肿瘤总死亡率高于女性，肿瘤总发病率低于女性（x2=1.26，P=0.26）。但男性肺癌（含气管，支气管）、胃癌、肝癌发病率均高于女性，差异均有统计学意义。肺癌（含气管，支气管）、甲状腺癌、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌、胃癌、子宫颈癌、肝癌、肾及泌尿系统癌、脑，神经系统癌等是乌鲁木齐市常见的恶性肿瘤，约占新发恶性肿瘤总数的72.44％。肺癌（含气管，支气管）、肝癌、胃癌、结直肠癌、胆囊癌、前列腺癌、胰腺癌、白血病、乳腺癌、食管癌是乌鲁木齐市主要的肿瘤死因，约占全部肿瘤死亡病例的75.49%。肺癌（含气管，支气管）、肝癌死亡率男性高于女性，差异有统计学意义。消化器官，呼吸器官这二大部位是肿瘤新发和死亡的主要两大系统。乌鲁木齐市儿童恶性肿瘤新发病例0～4岁低龄组是儿童恶性肿瘤的高发年龄。
　　2）共完成49574名调查对象有效调查问卷和风险评估，其中肺癌、肝癌、上消化道癌、女性乳腺癌和大肠癌的高风险检出率分别为13.25%、12.03%、20.38%、18.36%、14.21%。五种癌症高风险率中上消化道癌最高，各种癌症风险率之间差异均有统计学意。单癌种、两癌种、三癌种、四癌种和五癌种高风险的比例依次为26.86%、9.68%、4.50%、2.62%和0.35%。五类癌的筛查率分别为肺癌37.36%、肝癌41.27%、上消化道癌19.82%、乳腺癌45.53%和大肠癌16.61%。肺癌或疑似肺癌检出率为0.49%，可疑肝癌检出率为0.12%，上消化道癌检出率为0.15%，乳腺 B超＋钼靶 BI-RADS4-5级检出率2.27%。大肠癌检出率为0.17%。
　　3）基因多态研究三组性别、民族、年龄分布没有显著差异。职业、文化程度、职业接触史、人均收入、是否曾患乙肝、肝硬化、糖尿病及家族肝癌史方面三组存在差异，差异有统计学意义。病例组、内对照组及外对照组 STAT3基因和PTEN基因分布均为纯合子，未发生变异。AKT1基因rs1130214、rs3730358位点和MDM2rs2279744位点各基因型和等位基因在三组之间的分布有差异。以各位点是否突变为因变量，多因素logistic回归显示，只有AKT1基因rs1130214位点肝癌与肝癌高危人群更易发生突变（OR=1.91，95% CI：1.25～2.91），男性比女性更易突变（OR=2.70，95% CI：1.66～5.00）。
　　4）甲基化研究三组性别、民族、年龄分布没有显著差异。职业、职业接触史、人均收入、是否曾患乙肝、肝硬化、AFP（+）、HBsAg（+）、肉类、豆制品、烟熏油炸食品食物摄入频次、口味偏好三组存在差异，差异有统计学意义。p16基因的7个CpG位点甲基化程度很低，差异无统计学意义。SLIT2基因的CpG3、CpG4位点甲基化水平病例组高于内对照组、外对照组，但差异无统计学意义。SCARA5基因的CpG2位点三组甲基化率分别为14.00±1.51%、11.35±1.92%、12.13±2.17%，差异有统计学意义。Runx3基因的CpG1、CpG2、CpG3、CpG4、CpG5、CpG8位点三组甲基化率分别为97.20±1.58%、96.00±1.89%、96.24±1.23（x2=3.975，P=0.023）；96.96±2.34%、97.20±2.45%、94.00±2.21%（x2=14.189，P=0.000）；90.76±1.16%、89.20±2.69%、88.28±1.54%（x2=10.733，P=0.000）；91.80±1.35%、90.52±2.55%、90.02±1.22%（x2=5.462， P=0.006）；82.56±1.53%、79.12±3.09%、80.02±1.12%（x2=17.697，P=0.000）；90.44±1.26%、88.68±2.84%、89.04±1.21%（x2=5.838，P=0.004）。Runx3、SCARA5基因的CpG岛甲基化程度在年龄、性别、乙肝、肝硬化、AFP、HBsAg等分布上，差异无统计学意义。
　　结论：乌鲁木齐市肿瘤发病率接近全国和世界水平，应加强肿瘤综合防控措施。需进一步完善城市癌症早诊早治技术方案和管理模式，提高筛查和早诊早治效果。AKT1基因rs1130214基因位点基因多态性与肝癌的发生有一定关系；男性、肝癌患者和肝癌高危人群是AKT1基因rs1130214位点发生突变的影响因素。SCARA5、Runx3基因在肝癌患者中的甲基化表达程度异常，可作为肝癌早期辅助诊断的分子标志。

目录

声明

中英文缩略词对照表

前言

第一部分 乌鲁木齐市肿瘤流行现况分析

1 资料与方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第二部分 乌鲁木齐市2014年城市癌症早诊早治 筛查效果分析

1 对象与方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第三部分 AKT1、MDM2、STAT3、PTEN基因多态性与原发性肝癌的病例对照研究

1 内容与方法

2 结果

3 讨论

4 小结

第四部分 原发性肝癌p16、SLIT2、SCARA5、Runx3基因甲基化研究

1 内容与方法

2 结果

3 讨论

4 小结

结论

本研究的创新点：

本课题研究工作的局限性：

今后的工作建议：

致谢

参考文献

附录

综述:DNA甲基化与肿瘤研究进展

攻读博士学位期间获得的学术成果

个人简历

导师评阅表