基质金属蛋白酶及其抑制剂在乳腺癌中表达及其预后价值的研究

摘要

目的：研究基质金属蛋白酶(MMPs)及其抑制剂(TIMPs)、表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2(C-erbB-2)在乳腺癌中的表达情况，以探讨MMPs及其抑制剂在乳腺癌侵袭和转移中的相关作用。并结合十年随访资料，探讨MMPs及其抑制剂与乳腺癌预后的关系，为MMPs和TIMPs家族成员在乳腺癌转移相关预测及监测诊断性研究以及抗乳腺癌药物的治疗性研究提供理论基础，并初步探讨组织芯片免疫组化在乳腺癌相关指标检测中的应用。 方法：采用组织芯片及免疫组织化学SP法检测了183例乳腺癌组织和30例乳腺良性疾病中MMP-2，MMP-9，MMP-13，TIMP-1，TIMP-2，EGFR，C-erbB-2的表达水平。 结果： 1.乳腺癌组织中MMP-2(77.0％)，MMP-9(65.6％)，MMP-13(54.1％)，TIMP-1(61.2％)，TIMP-2(75.4％)，EGFR(60.1％)，C-erbB-2(30.1％)的阳性表达率均显著高于良性乳腺疾病(P均＜0.01)。 2.基质金属蛋白酶中，MMP-2的表达与肿瘤大小有关(P=0.010)，MMP-2的表达与临床TNM分期、淋巴结转移状态、组织学分级密切相关(P均＜0.01)；MMP-9的表达与组织学分级有关(P=0.012)，与肿瘤大小、临床TNM分期、淋巴结转移状态密切相关(P均＜0.01)；而MMP-2和MMP-9的表达与年龄、月经状态、病理类型以及雌孕激素受体状态无关；MMP-13的表达与临床TNM分期、淋巴结转移状态、组织学分级密切相关(P均＜0.01)，而与肿瘤大小、年龄、月经状态、病理类型以及雌孕激素受体状态无关。 3.组织金属蛋白酶抑制剂中，TIMP-1的表达与肿瘤大小有关(P=0.049)，与组织学分级有关(P=0.014)，与临床TNM分期、淋巴结转移状态密切相关(P均＜0.01)，而与年龄、月经状态、病理类型以及雌孕激素受体状态无关；TIMP-2的表达与临床TNM分期、淋巴结转移状态密切相关(P均＜0.01)，而与肿瘤大小、组织学分级、年龄、月经状态、病理类型以及雌孕激素受体状态无关。 4.EGFR的表达与临床TNM分期密切相关(P＜0.01)，与淋巴结转移状态有关(P=0.016)，而EGFR的表达与年龄、月经状态、肿瘤大小、组织学分级、病理类型以及雌孕激素受体状态无关。 5.C-erbB-2的表达与肿瘤大小有关(P=0.021)，与临床TNM分期、淋巴结转移状态、组织学分级密切相关(P均＜0.01)，而与年龄、月经状态、病理类型以及雌孕激素受体状态无关。 6.乳腺癌中MMP-2、MMP-9、MMP-13与其抑制剂TIMP-1、TIMP-2的表达均呈明显负相关。 7.C-erbB-2与MMP-2表达呈正相关。 8.MMP-2、MMP-9、MMP-13高表达组5年和10年生存率均低于低表达组。 9.TIMP-1、TIMP-2高表达组5年和10年生存率均高于低表达组。 10.组织芯片免疫组化在乳腺癌相关指标检测中与传统免疫组化无明显区别。 结论： 1.乳腺癌组织中MMP-2、MMP-9、MMP-13、TIMP-1、TIMP-2的阳性表达率均显著高于良性乳腺疾病，提示基质金属蛋白酶及其抑制剂在乳腺癌的发生发展、侵袭转移中起重要作用。 2.乳腺癌中MMP-2、MMP-9、MMP-13与其抑制剂TIMP-1、TIMP-2的表达均呈明显负相关，提示随着MMPs表达的升高，体内存在着一种负反馈机制，上调TIMPs的表达，以抑制MMPs对细胞外基质及基底膜的降解。且MMPs与TIMPs之间并不是一对一的抑制关系。 3.MMP-2、MMP-9、MMP-13高表达组5年和10年生存率均低于低表达组。TIMP-1、TIMP-2高表达组5年和10年生存率均高于低表达组，提示MMP-2、MMP-9、MMP-13、TIMP-1、TIMP-2均可作为乳腺癌患者预后判断的指标。 4.组织芯片免疫组化在乳腺癌相关指标检测中与传统免疫组化无明显区别，提示高通量组织芯片免疫组化的方法在乳腺癌相关指标检测中可一次对多个样本进行多指标检测，大大节省了人力、物力和财力，值得进一步推广使用。

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综述：基质金属蛋白酶与乳腺癌

致谢

从外科角度探讨乳腺导管内乳头状瘤癌变的治疗方法