尼古丁成瘾相关基因的优选

摘要

目的：
　　尼古丁对中枢神经系统和外周神经系统都有显著的影响。长期的接触尼古丁，会使人们对其产生依赖，即尼古丁成瘾。在过去的几十年里，通过多种方法，人们挖掘出了越来越多的可能与尼古丁成瘾相关的基因。然而，尼古丁成瘾的真正的分子机理在很大程度上仍然是未知的。所以，对尼古丁成瘾的候选基因进行优选，以便得到一部分基因进行进一步的研究就显得尤为重要。
　　方法：
　　在本研究中，我们展示了一种基于多维数据来源的基因优选方法，并利用这种方法对尼古丁成瘾的候选基因进行了筛选。在我们的方法中，我们首先收集关于尼古丁成瘾的四方面研究，包括遗传关联分析、遗传连锁分析、高通量基因和蛋白质表达分析和单个基因或蛋白质的文献研究；随后，根据这些研究所包含的信息量，我们对它们分别赋予不同的权重，并根据这些权重和基因所处的研究对每个基因进行打分；根据基因的得分和我们设定的阈值，最终得到与尼古丁成瘾相关的诱发基因。并且，利用ToppGene数据库，我们对得到的诱发基因进行了功能富集分析，得到了这些基因所富集生物过程。利用 Ingenuity Pathway Analysis通路分析工具，对诱发基因进行通路分析，得到这些基因所富集的信号通路。
　　除此之外，我们还提出了一种基于基因之间功能相似性来筛选尼古丁成瘾诱发基因的方法。在此方法中，我们首先筛选人类基因组中被Gene Ontology(GO)的三个分类，即Biological Process（BP） ontology terms，Molecular Function(MF) ontology terms，Cellular Component(CC) ontology terms所标注的基因。随后，以一组由实验证实与尼古丁成瘾相关的基因（已知基因）和标注这些基因的GO信息为训练集，通过蒙特卡洛算法获得进行诱发基因筛选的阈值，对人类基因组中可能与尼古丁成瘾相关的基因进行筛选。我们进一步利用Database for Annotation，Visualization，and Integrated Discovery(DAVID)等工具对这些基因的功能和相互作用进行了分析。
　　结果：
　　在基于多维来源的基因优选的方法中，我们得到的遗传关联分析、遗传连锁分析、高通量基因和蛋白质表达分析和单个基因或蛋白质的文献研究这四方面信息来源的权重分别为0.403、0.129、0.203和0.265。以0.665和0.598为阈值，我们分别得到了220个和580个与尼古丁成瘾相关的诱发基因。前220个诱发基因所涉及的生物过程主要与细胞间的信号转导、突触信号传递、机体对含氧化合物的反应、神经冲动的传导等有关；同时，环磷酸腺苷介导信号、钙离子信号、G蛋白偶联受体信号、多巴胺受体信号、GABA受体信号等信号通路在前220个基因中也是富集的。这些生物过程都是被研究过的与尼古丁成瘾、酒精成瘾等神经系统性疾病密切相关的，这也证明了我们此方法的可靠性，这些基因可以用来进一步的去研究它们与尼古丁成瘾的关系。
　　在基于基因之间的功能相似性筛选尼古丁成瘾的候选基因的方法中，我们首先得到了NCBI Gene数据库中收录的37545个基因；其次，在这些基因中筛选出来17435个至少被BP ontology terms或者被MF ontology terms标注的基因；最后，在这些基因中我们得到了200个尼古丁成瘾的诱发基因。这些诱发基因的通路分析表明这些基因主要富集于与成瘾和神经系统疾病相关的通路中。
　　结论：
　　我们的研究提出了了一种基于多维来源对尼古丁成瘾的候选基因进行优选的方法和基于基因之间功能的相似性对尼古丁成瘾的候选基因进行优选的方法，利用这两种方法，我们得到了两组尼古丁成瘾的诱发基因。由于这两种方法用到的信息是不一样的，所以这两种方法是互补的，它们的结合能够很好筛选得到尼古丁成瘾的诱发基因，更合理的解释尼古丁成瘾的分子机制。而且，通过对得到的两组诱发基因的功能富集分析和通路分析，我们发现这些基因所富集的功能大部分都是与尼古丁成瘾、酒精成瘾及其他神经系统性疾病相关的。这说明我们的研究具有较好的可重复性，除了尼古丁成瘾之外，还可以应用到其他神经系统性疾病的基因优选当中。

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缩略语/符号说明

第一章 前言

1.1 研究背景

1.1.1影响尼古丁成瘾的相关因素

1.1.2疾病靶标基因优选的相关方法

1.2 研究目的及意义

1.3研究内容和方法

1.4 论文结构安排

1.5 论文创新点

第二章 原理和方法

2.1 基于多维信息来源筛选尼古丁成瘾的诱发基因

2.1.1 尼古丁成瘾候选基因收集

2.1.2基因的综合得分

2.1.3 最优权重矩阵的筛选

2.2 基于基因功能相似性筛选尼古丁成瘾的诱发基因

2.2.1 候选基因的收集

2.2.2已知基因的收集

2.2.3标注基因的GO terms的收集

2.2.4基因间功能相似性的计算

2.2.5 诱发基因功能相似性阈值的选取

2.3 诱发基因的功能富集和通路分析

2.3.1 由基于多维信息来源方法获得的诱发基因的功能富集和通路分析

2.3.2 由基于基因之间功能相似性方法获得的诱发基因的通路分析

2.4 本章小结

第三章 结果与分析

3.1 基于多维信息来源的尼古丁成瘾诱发基因筛选结果

3.1.1 四方面信息来源候选基因收集

3.1.2 最优权重矩阵

3.1.3 筛选诱发基因时综合得分阈值的选取及获得的诱发基因

3.2 基于基因之间功能相似性的尼古丁成瘾诱发基因的筛选结果

3.2.1 筛选诱发基因的阈值

3.2.2尼古丁成瘾的诱发基因

3.3 尼古丁成瘾诱发基因的功能富集分析和通路分析结果

3.3.1 由基于多维信息来源方法得到的诱发基因的功能富集和通路分析

3.3.2 基于基因之间功能相似性得到的诱发基因通路分析结果

3.4 本章小结

第四章 结论和讨论

4.1 结论

4.2 讨论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述:尼古丁成瘾相关基因的优选及通路分析

致谢