视神经脊髓炎患者灰质体积减少与认知障碍的关系

摘要

目的：
　　视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）患者脑部灰质结构是否受损一直存在争议，而且与认知功能障碍之间是否存在关系尚不明确，本课题通过招募较大样本量临床确诊的NMO患者，利用基于体素的形态学方法（voxel-based morphometry，VBM）以及成套详细的神经心理学量表，旨在阐述NMO患者灰质结构的改变以及与认知障碍和临床指标的关系，试图阐明NMO患者脑灰质损害模式及其临床意义。
　　材料与方法：
　　本试验入组符合2006年Wingerchuk诊断标准的NMO患者50人，以及年龄、性别、教育年限和利手与之匹配的健康对照（healthy controls，HC）50人作为研究对象。利用GE3.0-T MR750磁共振扫描仪及八通道相控阵线圈对所有受试者进行高分辨率3D-T1结构像和横轴位快速自旋回波 T2WI数据采集。此外，所有受试者均接受成套的神经心理学测试。详细记录NMO患者的疾病首发年龄、复发频率、发作次数、疾病持续的时间、残疾量表评分（expanded disability status scale，EDSS）、血清水通道蛋白4（aquaporin4，AQP4）抗体情况，以及常规T2WI上可视的脑部病灶体积（brain lesion volumes，BLV）。
　　1.本试验采用基于Matlab平台的软件SPM8（Statistical Parametric Mapping V8）及其插件包VBM8对3D-T1结构像进行数据预处理分析，预处理过程包括组织分割、空间配准、空间平滑等步骤。
　　2.分析组间灰质体积（gray matter volume，GMV）的差异，对预处理后的3D-T1结构像数据采用SPM8中的双样本t检验分析方法，比较NMO患者组与HC组GMV差异。用错误发现率（false discovery rate，FDR）的分析方法进行多重比较校正，检验显著性P<0.05被认为具有统计学意义，簇阈值为200个相邻体素，记录相关脑区及其坐标（montreal neurological institute，MNI坐标）。
　　3.在组间 GMV差异区内利用 SPM8软件中的多因素回归分析找出 GMV与NMO患者的疾病首发年龄、复发频率、发作次数、疾病持续时间、EDSS评分以及BLV相关的脑区，将年龄、性别以及教育年限作为协变量予以控制。采用REST软件中的Alphasim程序进行多重比较校正（每个体素阈值P<0.01，双边，5000次迭代，半高全宽=6 mm，簇连接半径r=2.5 mm，灰质模板），校正后簇水平阈值P<0.05，簇阈值为33个相邻体素，记录相关脑区。
　　4.应用一般线性模型，比较两组间认知测评的差异，P<0.05被认为具有统计学意义。然后，在组间 GMV差异区内利用 SPM8软件中的多因素回归分析找出GMV与NMO患者认知功能相关的脑区，将年龄、性别以及教育年限作为协变量予以控制，再将BLV作为额外协变量予以控制，观察BLV是否影响GMV和认知功能的相关性。采用REST软件中的Alphasim程序进行多重比较校正（每个体素阈值P<0.01，双边，5000次迭代，半高全宽=6 mm，簇连接半径r=2.5 mm，灰质模板），校正后簇水平阈值P<0.05，簇阈值为33个相邻体素，记录相关脑区。
　　结果：
　　1.与HC组（635.9 ml±51.18 ml）相比，NMO患者组的平均全脑GMV（602.8 ml±51.03 ml）减少了5.21％（P=0.002），局部GMV明显减少的脑区集中分布于内侧前额皮层（medial prefrontal cortex，MPFC）、左侧颞下回（left inferior temporal gyrus，ITG）以及右侧丘脑（FDR校正，P<0.05）。NMO患者不存在GMV增高的脑区。
　　2.在NMO患者组中，左侧ITG（pr=-0.500，P<0.001）和右侧MPFC（pr=-0.465， P=0.001）的GMV减少与EDSS评分呈负相关（Alphasim校正，P<0.05）。左侧ITG（pr=-0.510，P=0.001）和右侧丘脑（pr=-0.376，P=0.022）的GMV减少与BLV呈负相关（Alphasim校正，P<0.05）。当去除2名右侧丘脑和左侧ITG存在病灶的NMO患者时，左侧ITG（pr=-0.499，P=0.002）和右侧丘脑（pr=-0.380，P=0.024）的GMV与BLV仍然呈负相关（Alphasim校正，P<0.05）。此外，局部GMV与疾病首发年龄、复发频率、发作次数、疾病持续时间不存在相关性的结果。
　　3.与HC组相比，NMO患者在延迟记忆、信息处理速度和语义流畅性方面存在明显的减低。此外，在NMO患者组中，瞬时记忆评分与GMV在MPFC脑区（pr=0.563，P<0.001）呈现显著的正相关（Alphasim校正，P<0.05）。受损的长时自由回忆（pr=0.420，P=0.005）和短时自由回忆（pr=0.401，P=0.007）与GMV在右侧丘脑呈现显著的正相关（Alphasim校正，P<0.05），即使进一步将BLV作为协变量予以控制后，这些与认知功能评分相关的脑区仍然存在。此外，所有认知功能评分与GMV不存在负相关的结果。
　　结论：
　　1.临床确诊的 NMO患者脑部确实存在隐匿性的灰质结构损伤。但损伤的脑区与脊髓和视神经无直接相关，推测以往继发于视神经和脊髓病变的轴突变性机制不能完全解释灰质结构的异常表现。
　　2.局部脑区GMV的减少是NMO疾病比较重要的病理过程，一定程度上可以作为预测疾病严重程度的一个潜在指标。此外，左侧ITG和右侧丘脑GMV与BLV呈负相关，提示这些脑区的GMV减少是由轴突变性机制介导的继发于病变的病理过程，但是MPFC脑区的GMV与BLV并无相关，所以我们推测NMO患者灰质结构受损的神经机制是原发性神经退行性变和继发于脊髓和视神经病变的轴突变性的综合作用。
　　3. NMO患者确实存在认知功能的障碍，主要表现在延迟记忆、信息处理速度和语义流畅性方面。由于额叶和丘脑参与认知功能的调控，这些脑区GMV的减少可能是导致认知功能下降的一个原因。

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缩略语/符号说明

前言

研究背景与现状

研究目的、方法

一、基于体素的形态学方法分析NMO脑部GMV的变化

1.1对象和方法

1.2结果

1.3讨论

1.4小结

二、NMO脑部GMV减低对认知功能影响的研究

2.1对象和方法

2.2结果

2.3讨论

2.4小结

全文结论

论文创新点

研究的不足和进一步研究方向

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

综述一: 常规与先进的影像技术在视神经脊髓炎中的应用

综述二: 丘脑和多发性硬化-病理、影像及临床特征

致谢

个人简历