CYP2C9和VKORC1基因检测指导急性肺血栓栓塞个体化抗凝治疗的随机对照研究

摘要

目的：观察汉族急性肺血栓栓塞患者应用 CYP2C9及 VKORC1基因型检测指导的个体化华法林抗凝治疗在 INR变化、华法林用量调节、不良事件发生率方面的规律，评估基因检测指导的华法林个体化抗凝治疗较传统华法林抗凝治疗在肺血栓栓塞患者中是否存在缩短华法林调整时间、减少不良事件发生率等优势，探讨基因检测指导的个体化华法林抗凝治疗在汉族患者抗凝治疗中的意义。
　　方法：（1）收集资料：选择2014年7月至2015年6月天津医科大学总医院急诊医学科汉族急性肺血栓栓塞患者共98例为研究对象，其中男性51例，女性47例。采集患者性别、年龄、身高、体重、吸烟史等人口统计学资料，住院期间血常规、肝功能、血肌酐、凝血功能等实验室资料。抽取患者外周静脉血血样，用聚合酶链反应（PCR）及基因芯片技术检测患者的CYP2C9和VKORC1基因型。本研究中检测的 CYP2C9基因型分为*1/*1(*2CC/*3AA）型、*1/*3(*2CC/*3AC）型和*3/*3(*2CC/*3CC）型，其中*1/*1(*2CC/*3AA）型为野生型，*1/*3(*2CC/*3AC）型和*3/*3(*2CC/*3CC）型为突变型；VKORC1（–1639 G>A）基因型分为AA型、GA型和GG型，携带1639 A等位基因的患者对华法林需求量较低。（2）研究方法：用随机数字表法将患者分为华法林抗凝治疗的基因指导组和常规对照组。基因指导组患者根据其 CYP2C9和 VKORCI基因型以及年龄、性别、种族、身高、体重、是否吸烟、有无特殊用药等资料通过以 IWPC及 Gage华法林用量预测计算模型为基础制定的网站平台（http://www.warfarindosing.org）计算出华法林预测剂量，于第1至3天以该剂量/天为初始剂量服用华法林，对照组第1至3天以3mg/天为初始剂量服用华法林，第4天开始两组均根据患者 INR检测结果及医师临床经验调整华法林用药剂量。急性肺血栓栓塞患者的抗凝治疗INR目标范围为2≤INR≤3。所有入组患者自华法林治疗开始观察随访12周，在第1，4，6，8，10，12，14，19，21，28、42、56和84天测患者INR，记录随访期间患者每日服用华法林剂量，及发生不良反应（INR>4及出现皮下出血、鼻出血、牙龈出血等出血事件）的人数。（3）统计学分析：采用非参数 K-S法对实验数据进行正态性评价。以均数±标准差（xs）表示符合正态分布的计量资料，运用两独立样本 t检验比较两组的年龄、身高、体重、体表面积、达目标 INR时间及 INR值，基因指导组患者华法林预测剂量与稳定剂量间的比较运用配对样本的 t检验，两组间INR差异性的比较采用方差分析；计数资料运用x2检验比较两组的性别、基因型分布及随时间进展达目标 INR人数；基因指导组和常规对照组华法林调节剂量的比较进行秩和检验。所有实验数据的统计学分析均采用双侧检验，当 P＜0.05时视为实验数据的差异有统计学意义。
　　结果：两组患者在性别、年龄、身高、体重、体表面积及 CYP2C9和 VKORC1基因型分布方面的数据无显著统计学差异。基因指导组患者 INR首次达目标范围（2~3）时间比对照组短1.9天（天：8.8±3.6比10.7±2.9，P<0.05）；基因指导组患者达稳定剂量时间比对照组短4.9天（天：14.3±6.1比19.2±6.5， P<0.05）；基因指导组患者2周内达稳定剂量比例比对照组高24.3％（n/％：19/55.9比12/31.6，P<0.05）；基因指导组患者与对照组3周内达稳定剂量比例无显著差异(n/％：31/91.2比29/76.3，P>0.05）。基因指导组与对照组发生INR>4及出血事件比例差异无显著性(n/％：3/8.8比5/13.2，P>0.05）；两组初始剂量与稳定剂量间调节量差异无显著性(mg：0.27±0.83比0.45±0.77，P>0.05)。基因指导组与对照组INR均值波动差异在抗凝治疗初期更显著。
　　结论：CYP2C9和VKORC1基因检测指导的个体化华法林抗凝治疗较常规抗凝疗法能更快达 INR目标范围及华法林稳定剂量，在抗凝治疗早期更具指导作用，具有一定的临床价值。

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缩略语/符号说明

前言

研究现状、成果

研究目的、方法

对象和方法

1.1研究对象

1.2研究方法

1.3技术路线图

结果

2.1 基因组与对照组一般情况比较

2.2 基因组与对照组CYP2C9和VKORC1基因型分布比较

2.3 基因组与对照组各项抗凝指标比较

2.4 基因组与对照组华法林调节量的比较

2.5 基因组与对照组INR变化的比较

讨论

3.1 基因检测指导的华法林个体化治疗在抗凝效果方面的优势

3.2 基因检测指导的华法林个体化治疗INR变化规律

3.3 基因检测指导的华法林个体化治疗中华法林剂量调节的探讨

3.4 基因检测指导的华法林个体化治疗中不良事件发生率的探讨

3.5 华法林药物基因组学的发展前景

结论

参考文献

发表论文和参加科研情况说明

附录

综述: 华法林药物基因组学研究进展

致谢

个人简历